Semasa Alexander bertempur di Asia, Agis III dari Sparta yang memanfaatkan diri dengan ketidakhadiran raja Macedon di Yunani, mengetuai sebilangan kota Yunani dalam pemberontakan. Dengan wang Parsi dan 8,000 orang askar upahan Yunani, beliau mempertahankan Crete daripada serangan Macedon. Di Peloponnesus, Agis menumpaskan sebuah angkatan tentera di bawah Coragus, jeneral Macedon, dan walaupun Athens mengekalkan pendirian yang berkecuali, beliau disertai oleh Elis, Achaea (kecuali Pellene) dan Arcadia, melainkan Megalopolis yang merupakan ibu kota Arcadia yang amat bersikap anti-Sparta. Tentera Agis III mengepung kota itu.
Alexander bertolak dari Mesir dan mengetuai angkatan tenteranya menuju Phoenicia. Beliau meninggalkan Cleomenes dari Naucratis sebagai nomark (gabenor provinsi) untuk memerintah Mesir.
1 Oktober - Alexander dari Macedon menang dalam Pertempuran Gaugamela (dekat Ninevah kuno) terhadap Raja Darius III dari Parsi. Darius III memusingkan ratanya dan melarikan diri, walaupun orang-orang bawahannya terus bertempur. Alexander mengejar askar-askar Parsi yang ditewaskan ke Arbela, tetapi Darius melarikan diri dengan pasukan askar berkuda Bactria dan askar-askar upahan Yunaninya masuk ke Media.
Alexander menjadi tuan Empayar Parsi, dan menamatkan Dinasti Achaemenid. Babylon dan Susa membuka pinta kota mereka untuk Alexander Agung. Di ibu kota Susa, Alexander memperoleh harta karun yang besar yang bernilai 50,000 talen emas.
Puak Gaul daripada masyarakat Senon mengikat perjanjian perdamaian dengan Rom dan dengan itu, memasuki sebuah tempoh hubungan persahabatan yang berlanjutan selama abad itu.
Alexander dari Epirus menawan Heraclea daripada Lucani, serta Terina dan Sipontum daripada Bruttii.
Kota Tarentum menentang Alexander dari Epirus apabila ia menyedari bahawa Alexander bertujuan untuk mencipta sebuah kemaharajaan sendiri di Itali selatan. Alexander ditewaskan dan dibunuh dalam Pertempuran Pandosia di tebing Sungai Acheron.