Aşılama (ör. hepatit B), alkolden kaçınma,[1] kilo verme, egzersiz yapma, düşük karbonhidratlı diyet, NAYKH veya NASH olanlarda hipertansiyon ve diyabetin kontrol edilmesi yardımcı olabilir
Karaciğer sirozu veya kısaca siroz, uzun süreli karaciğer hasarının neden olduğu, karaciğer fonksiyonunun yaygın ve çoğu zaman geri dönüşümsüz olarak bozulmasıyla karakterize kronik ve ilerleyici bir hastalıktır. Karaciğerde meydana gelen hasar sonucu zamanla normal karaciğer dokusunun yerini fibröz skar dokusu alır ve bu da karaciğer fonksiyonlarının bozulmasına yol açar.[6][7] Hastalık tipik olarak aylar veya yıllar içinde yavaşça gelişir.[1] Erken belirtiler arasında yorgunluk, halsizlik, iştah kaybı, açıklanamayan kilo kaybı, bulantı, kusma ve karnın sağ üst kadranında ağrı olabilir.[8] Hastalık ilerledikçe belirtiler arasında kaşıntı, alt bacaklarda şişme, karında sıvı birikmesi, sarılık, kolay morarma ve ciltte örümcek benzeri kan damarlarının gelişmesi yer alabilir.[8] Karında biriken sıvı spontan enfeksiyonlara yol açabilir.[1] Daha ciddi komplikasyonlar arasında hepatik ensefalopati, özofagus, mide veya bağırsaklardaki genişlemiş damarlardan kanama ve karaciğer kanseri yer alır.[9] Sirozun evreleri arasında kompanse siroz ve dekompanse siroz yer almaktadır.[10]
Siroz en sık alkolik karaciğer hastalığı, non-alkolik steatohepatit (NASH – non-alkolik yağlı karaciğer hastalığının ilerleyici formu), eroin kullanımı, kronik hepatit B ve kronik hepatit C'den kaynaklanır.[8][11] Uzun süreli aşırı alkol tüketimi alkolik karaciğer hastalığına neden olabilir.[12] Karaciğer hasarı aynı zamanda uzun süre eroin kullanımına da bağlanmıştır.[13] NASH'in obezite, yüksek tansiyon, anormal kolesterol seviyeleri, tip 2 diyabet ve metabolik sendrom gibi bir dizi nedeni vardır.[14] Sirozun daha az yaygın nedenleri arasında otoimmün hepatit, primer biliyer kolanjit ve primer sklerozan kolanjit, Wilson hastalığı ve kalıtsal hemokromatozis gibi genetik bozukluklar ve karaciğer konjesyonu ile seyreden kronik kalp yetmezliği yer alır.[8]
Hepatit B aşısı hepatit B'yi ve siroz gelişimini önleyebilir, ancak hepatit C'ye karşı aşı mevcut değildir.[1] Siroz için spesifik bir tedavi yoktur, ancak altta yatan nedenlerin çoğu, durumun kötüleşmesini yavaşlatabilecek veya önleyebilecek bir dizi ilaçla tedavi edilebilir.[3] Alkolden kaçınılması tüm vakalarda tavsiye edilir.[1] Hepatit B ve C antiviral ilaçlarla tedavi edilebilir.[1] Otoimmün hepatit steroidler ile tedavi edilebilir.[1] Hastalık safra kanalının tıkanmasından kaynaklanıyorsa Ursodiol yararlı olabilir.[1] Karın veya bacaklardaki şişlik, hepatik ensefalopati ve genişlemiş özofagus damarları gibi komplikasyonlar için ilaçlar yararlı olabilir.[1] Siroz karaciğer yetmezliğine yol açarsa, karaciğer nakli bir seçenek olabilir.[14]
Siroz 2015 yılında yaklaşık 2.8 milyon kişiyi etkilemiş ve 1.3 milyon kişinin ölümüne yol açmıştır.[4][5] Bu ölümlerin 348.000'ine (%27) alkol, 371.000'ine (%28) hepatit B ve 326.000'ine (%25) hepatit C neden olmuştur.[5] Amerika Birleşik Devletleri'nde sirozdan ölen erkek sayısı kadınlardan daha fazladır.[1] Sirozun bilinen ilk tanımı MÖ beşinci yüzyılda Hipokrat tarafından yapılmıştır.[15] "Siroz" terimi 1819 yılında, hastalıklı bir karaciğerin sarımsı rengini tanımlayan Yunanca "kirrhos" kelimesinden türetilmiştir.[16]
Belirti ve bulgular
Sirozu ve buna bağlı olarak karnın sağ üst bölgesinde ağrısı olan kişi
Sirozun gelişmesi uzun zaman alabilir ve semptomların ortaya çıkması yavaş olabilir.[8] Erken belirtiler arasında yorgunluk, halsizlik, iştah kaybı, kilo kaybı ve bulantı yer alır.[8] Erken belirtiler arasında avuç içlerinde palmer eritem olarak bilinen kızarıklık da yer alabilir.[10] Hastalar ayrıca karaciğer çevresinde, sağ üst karın bölgesinde rahatsızlık hissedebilir.[8]
Siroz ilerledikçe, nörolojik değişiklikler de semptomlar arasında yer alabilir.[8] Bunlar bilişsel bozukluklar, konfüzyon, hafıza kaybı, uyku bozuklukları ve kişilik değişiklikleri olabilir.[8] Steatore veya dışkıda sindirilmemiş yağların bulunması da sirozun bir belirtisidir.[17]
İlerleyen siroz, bacaklarda ödem ve karında asit gibi vücudun farklı bölgelerinde sıvı birikimine yol açabilir.[8] Ciltte kaşıntı, kolay morarma, koyu renkli idrar ve sarılık gibi diğer belirtiler de hastalığın ilerlemesi ile ortaya çıkabilir.[8]
Karaciğer fonksiyon bozukluğu
Bu belirtiler karaciğer hücrelerinin işlevini yerine getirememesinin doğrudan bir sonucudur:
Örümcek telenjiektazi (spider anjiyoma) veya örümcek nevüsleri, cilt altındaki damarlarda genişleme olduğunda ortaya çıkar.[18] Dışa doğru yayılan kırmızımsı uzantıları olan merkezi bir kırmızı nokta şeklindedir. Bu, örümceğe benzeyen görsel bir etki yaratır. Vakaların yaklaşık üçte birinde görülür.[18] Muhtemel neden östrojen artışıdır.[18] Sirozda, androjenlerin östrojene artan dönüşümünün bir sonucu olarak östrojen artışı meydana gelir.[19]
Palmar eritem kızarık avuç içleri şeklinde kendini gösterir. Bu durum siroz vakalarının yaklaşık %23'ünde görülür.[20] Artmış östrojenin bir sonucudur.[21]
Jinekomasti yani erkeklerde meme büyüklüğünün artması, östradiol (etki gücü yüksek bir östrojen türü) artışından kaynaklanır.[22] Bu durum vakaların üçte ikisine yakın bir kısmında görülebilir.[23]
Sirozlu kişilerde karaciğer boyutu büyümüş, normal veya küçülmüş olabilir.[26] Hastalık ilerledikçe, karaciğer tipik olarak skarlaşma sonucu küçülecektir.[27]
Sarılık cildin sararmasıdır. Ayrıca mukozada, özellikle de gözlerin beyaz kısmında sararmaya neden olabilir. Bu durum, idrarın koyu renkli olmasına da neden olabilen artan bilirubin seviyelerinden kaynaklanmaktadır.[28]
Portal hipertansiyon
Sirozu portal venöz sistemdeki kanın akışını zorlaştırır.[29] Bu direnç kanın göllenmesine ve basıncın artmasına yol açar.[29] Bu da portal hipertansiyon ile sonuçlanır. Portal hipertansiyonun etkileri şöyledir:
Dalağın büyümesi, vakaların %35 ila 50'sinde görülür.[6]
Özofagus varisleri ve mide varisleri yemek borusu ve midedeki kollateral dolaşımdan (portakaval anastomoz) kaynaklanır.[31] Bu dolaşımı oluşturan kan damarları genişlediğinde varis meydana gelir. Varislerin rüptüre olma olasılığı yüksektir.[7] Varis rüptürü genellikle şiddetli kanamaya yol açar ve ölümcül olabilir.[31]
Caput medusae, portal hipertansiyona bağlı olarak genişlemiş paraumbilikal kollateral venlerdir.[29] Portal venöz sistemden gelen kan paraumbilikal venlere ve buradan da karın duvarı venlerine doğru itilir. Oluşan desen Medusa'nın başını andırdığından böyle bir isim verilmiştir.[7]
Cruveilhier-Baumgarten üfürümü, epigastrik bölgede stetoskopla duyulan vasküler bir üfürümdür.[32] Portal sistem ile paraumbilikal venler arasında oluşan ek bağlantılardan kaynaklanır.[33]
Diğer non-spesifik belirtiler
Hastalığın olası diğer belirtileri arasında tırnaklarda Muehrcke çizgileri, Terry tırnağı ve çomak parmak gibi değişiklikler yer alabilir.[34][35] Ellerde Dupuytren kontraktürü, ciltte ve kemiklerde hipertrofik osteoartropati gibi ek değişiklikler görülebilir.[23]
İleri hastalık
Hastalık ilerledikçe komplikasyonlar gelişebilir. Bazı kişilerde bunlar hastalığın ilk belirtileri olabilir.
Hepatik ensefalopati (HE), kanda amonyak ve ilgili maddeler biriktiğinde ortaya çıkar.[36] Bu birikim, karaciğer tarafından kandan temizlenmediğinde beyin fonksiyonlarını etkiler. Belirtiler arasında tepkisizlik, unutkanlık, konsantrasyon güçlüğü, uyku alışkanlıklarında değişiklikler veya psikoz yer alabilir. Klasik fizik muayene bulgusu asterikstir.[23] Asteriks, öne uzanmış, arkaya doğru bükülmüş (dorsifleksiyon) ellerin asenkron hareketlerle sallanmasıdır.[23] Fetor hepaticus, artmış dimetil sülfitten kaynaklanan küflü bir nefes kokusudur ve HE'nin bir bulgusudur.[37]
Etken maddelerin metabolizmasındaki azalma ilaç duyarlılığına neden olabilir.
Sirozun birçok olası nedeni vardır ve aynı anda birden fazlası görülebilir. En olası nedeni belirlemeye çalışırken öykü almak önemlidir.[2] Küresel olarak sirozun %57'si hepatit B (%30) veya hepatit C'ye (%27) bağlıdır.[38][39]Alkolizm, vakaların yaklaşık %20-40'ını oluşturan bir diğer önemli nedendir.[23][39]
Yaygın nedenler
Hepatit C viral partikülleri ve karaciğer
Alkolik karaciğer hastalığı (veya alkolik siroz), on yıl veya daha uzun süre yoğun alkol kullanan bireylerin %10-20'sinde gelişir.[40] Alkol protein, yağ ve karbonhidratların normal metabolizmasını bloke ederek karaciğere hasar verir.[41] Bu hasar, alkolden asetaldehit oluşumu yoluyla gerçekleşir. Asetaldehit reaktiftir ve karaciğerde diğer reaktif ürünlerin birikmesine yol açar.[23] Alkolik karaciğer hastalarında eş zamanlı olarak alkolik hepatit de olabilir. Ateş, hepatomegali, sarılık ve iştahsızlık gibi belirtiler görülür.[41] AST ve ALT kan düzeylerinin her ikisi de yüksektir, ancak 300 IU/litreden azdır ve AST/ALT oranı > 2'dir ki bu değer diğer karaciğer hastalıklarında nadiren görülür.[42] Amerika Birleşik Devletleri'nde siroza bağlı ölümlerin %40'ı alkole bağlıdır.[23]
Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığında (NAYKH), yağ karaciğerde birikir ve zamanla skar dokusu oluşumuna neden olur.[43] Hastalığa obezite, diyabet, yetersiz beslenme, koroner arter hastalığı ve steroidler neden olabilir.[43][44] Belirtileri alkolik karaciğer hastalığına benzese de, kayda değer bir alkol kullanım öyküsü bulunmaz. NAYKH ve NASH tanısı için kan testleri ve tıbbi görüntüleme yöntemleri kullanılır ve bazen karaciğer biyopsisi gerekir.[30]
Kronik hepatit C enfeksiyonu, karaciğerde inflamasyona ve organda değişken derecelerde hasara neden olur.[36] Yıllar boyunca süren bu inflamasyon ve hasar siroza yol açabilir. Kronik hepatit C hastalarının %20-30'unda siroz gelişir.[23][36] Hepatit C'nin neden olduğu siroz ve alkolik karaciğer hastalığı karaciğer naklinin en yaygın nedenleridir.[23] Hem hepatit C hem de hepatit B'ye bağlı siroz eroin bağımlılığı ile de ilişkilendirilebilir.[45]
Kronik hepatit B enfeksiyonu, on yıllar içinde siroza yol açabilecek olan karaciğer inflamasyonuna ve hasarına neden olur.[36] Hepatit D, hepatit B'nin varlığına bağlıdır ve koenfeksiyonda sirozu hızlandırır.[36]
Daha az görülen nedenler
Primer biliyer kolanjitte (daha önce primer biliyer siroz olarak bilinirdi) safra kanalları otoimmün bir süreç nedeniyle hasar görür.[36] Bu da karaciğerde hasara yol açar.[43] Hastalar asemptomatik olabilir veya yorgunluk, kaşıntı veya ciltte hiperpigmentasyon gibi belirtiler gösterebilir.[46] Karaciğer tipik olarak büyümüştür ki bu hepatomegali olarak adlandırılır.[46]Alkalen fosfataz, kolesterol ve bilirubin seviyelerinde yükselmeler meydana gelir. Hastalarda genellikle anti-mitokondriyal antikorlar (AMA) pozitiftir.[46]
Primer sklerozan kolanjit; kaşıntı, steatore, yağda çözünen vitamin eksiklikleri ve metabolik kemik hastalığı ile kendini gösteren bir safra kanalı hastalığıdır. Özellikle ülseratif kolit olmak üzere inflamatuar bağırsak hastalıkları ile güçlü bir ilişki göstermektedir.[23]
Otoimmün hepatit, lenfositlerin karaciğere saldırması sonucu meydana gelir. İnflamasyona, skarlaşmaya ve siroza neden olur. Bulgular arasında serum globülinlerinde, özellikle de gama globülinlerinde yükselmeler yer alır.[23]
Kalıtsal hemokromatozis genellikle ciltte hiperpigmentasyon, diabetes mellitus, psödogut veya kardiyomiyopati ile kendini gösterir ki bunlar aşırı demir yüklenmesine bağlı olarak ortaya çıkar.[23][36] Ailede siroz öyküsü de yaygındır.
Wilson hastalığı, kanda düşük seruloplazmin düzeyi ve karaciğerde bakır artışı ile karakterize otozomal resesif bir hastalıktır.[36][43] İdrar bakır düzeyi de artar. Hastalarda ayrıca korneada Kayser-Fleischer halkaları ve mental durum değişikliği olabilir.[47]
Hindistan tipi çocukluk çağı sirozu, karaciğerde bakır birikimi ile karakterize, neonatal kolestazın bir şeklidir.[36][48]
Siroz, nedeninden bağımsız olarak genellikle hepatit veya karaciğer yağlanması (steatoz) ile başlar. Siroza neden olan durum erken dönemde ortadan kaldırılırsa, değişiklikler tamamen geri döndürülebilir.[kaynak belirtilmeli]
Sirozun en belirgin patolojik özelliği, normal dokunun yerini alan skar dokusunun gelişmesidir. Bu skar dokusu portal kan akımını engelleyerek kan basıncını yükseltir ve normal fonksiyonu bozar. Araştırmalar, normalde A vitamini depolayan hepatik stellat hücresinin siroz gelişiminde kilit rol oynadığını göstermiştir. İnflamasyonun karaciğer dokusuna verdiği hasar, stellat hücrelerinin aktivasyonuna yol açar. Aktive olan bu hücreler miyofibroblast üretimi yoluyla fibrozisi artırır ve hepatik kan akışını engeller.[50] Buna ek olarak, stellat hücreleri fibrotik bir yanıta ve bağ dokusunun çoğalmasına yol açan TGF beta 1 salgılar. TGF-β1, karaciğer yıldız hücrelerinin aktivasyonunda rol oynamaktadır ve fibrozisin büyüklüğü TGF-β seviyelerindeki artışla doğru orantılıdır. ACTA2, fibrozise yol açan hepatik stellat hücrelerin kontraktilitesini artıran TGF-β yolağı ile ilişkilidir.[51] Ayrıca, hepatik stellat hücreleri, matriks metalloproteinazların (MMP'ler) doğal inhibitörleri olan TIMP1 ve TIMP2 salgılayarak MMP'lerin hücre dışı matriksteki fibrotik materyali parçalamasını önler.[52][53]
Bu süreç devam ettikçe, fibröz doku bantları (septa) hepatosit nodüllerini ayırır ve sonunda tüm karaciğer mimarisinin yerini alarak kan akışının azalmasına neden olur. Dalakta konjesyon ve büyüme meydana gelir, bu da normal kan pıhtılaşması için gerekli olan trombositlerin tutulmasına neden olur. Portal hipertansiyon sirozun en ciddi komplikasyonlarından sorumludur.[kaynak belirtilmeli]
Tanı
Siroza bağlı kaudat lob hipertrofisinin ultrason görüntüsüPortal vende hepatofugal (ileri doğru olmayan) akış
Siroz tanısı çeşitli faktöre dayanır.[23] Laboratuvar bulguları, fizik muayene ve hasta öyküsü sirozu düşündürebilir. Karaciğerin değerIendirilmesi genellikle görüntüleme yöntemleriyle yapılır.[23] Karaciğer biyopsisi tanıyı kesinleştirir ancak genellikle gerekli değildir.[36]
Görüntüleme
Ultrason, sirozun değerlendirilmesinde rutin olarak kullanılır.[36] İleri evre hastalıkta küçük ve büzülmüş bir karaciğeri gösterebilir. Ultrasonda düzensiz görünümlü alanlarla birlikte artmış ekojenite mevcuttur.[54] Genişlemiş kaudat lob, fissürlerin genişlemesi ve dalağın büyümesi de sirozu düşündüren bulgulardır.[55] Büyümüş bir dalak (>11–12 cm) altta yatan portal hipertansiyonu düşündürebilir.[56] Ultrason ayrıca hepatosellüler karsinom ve portal hipertansiyonu da gösterebilir.[36] Bu, hepatik vendeki akış değerlendirilerek yapılır.[57] Portal ven pulsatilitesinde artış görülebilir. Ancak bu, sağ atriyal basıncın arttığının bir işareti olabilir.[58] Portal ven pulsatilitesi genellikle pulsatilite indeksi (PI) ile ölçülür.[57] Pulsatilite indeksinin belirli bir değerin üzerinde olması siroza işaret eder (aşağıdaki tabloya bakınız).
Diğer taramalar arasında abdomen BT ve MR yer alır.[36] BT taraması non-invazivdir ve tanıda yardımcı olabilir.[36] MR mükemmel değerlendirme sağlar ancak yüksek maliyetlidir.[36]
Siroz, çeşitli yeni elastografi teknikleriyle de teşhis edilebilmektedir.[61][62] Bir karaciğer sirotik hale geldiğinde genellikle sertleşecektir. Görüntüleme yoluyla sertliğin belirlenmesi hastalığın yerini ve şiddetini belirleyebilir. Teknikler arasında geçici elastografi, akustik radyasyon kuvveti impuls görüntüleme, süpersonik shear görüntüleme ve manyetik rezonans elastografi bulunmaktadır.[63] Geçici elastografi ve MR elastografi fibrozis evresinin belirlenmesinde yardımcı olabilir.[64] Biyopsi ile karşılaştırıldığında, elastografi çok daha geniş bir alanı örnekleyebilir ve ağrısızdır.[65] Sirozun şiddeti ile anlamlı bir korelasyon gösterir.[64] Ultrasonografi sistemlerine entegre edilen diğer modaliteler de kullanıma sunulmuştur. Bunlar arasında 2 boyutlu shear dalga elastografisi ve akustik radyasyon kuvveti impuls görüntülemesini kullanan noktasal shear dalgası elastografisi bulunmaktadır.[66]
Primer sklerozan kolanjit gibi safra kanalı hastalıkları nadiren siroza neden olur.[36]ERCP veya MRCP (safra yolları ve pankreas MR'ı) ile safra kanallarının görüntülenmesi tanıya yardımcı olabilir.[36]
Laboratuvar bulguları
Sirozun en iyi öngördürücüleri asit, trombosit sayısının < 160.000/mm3 olması, spider anjiyomalar ve Bonacini siroz diskriminant skorunun 7'den büyük olmasıdır. Bonacini skoru aşağıda verilen tabloya göre trombosit sayısı, ALT/AST oranı ve INR puanlarının toplamı olarak hesaplanır. Skor 0−11 arası değerler alır.[67]
Trombositopeni, genellikle çok faktörlüdür ve alkole bağlı kemik iliğinin baskılanması, sepsis, folat eksikliği, dalakta trombosit tutulumu ve azalmış trombopoetinden kaynaklanır.[42] Sirozda trombosit sayısı nadiren < 50.000/mL olur.[69]
Aminotransferazlar yani AST ve ALT orta derecede yüksektir, AST > ALT'dir. Bununla birlikte, aminotransferaz düzeylerinin normal olması sirozu dışlamaz.[42]
Gama-glutamil transferaz − alkalen fosfataz seviyeleri ile koreledir. Alkolden kaynaklanan kronik karaciğer hastalığında tipik olarak çok daha yüksektir.[69]
Karaciğer pıhtılaşma faktörlerinin çoğunu ürettiği için pıhtılaşma bozuklukları meydana gelir, bu nedenle koagülopati karaciğer hastalığının kötüleşmesiyle ilişkilidir.
Yakın zamanda yapılan bir çalışmada bağırsak florasından 15 mikrobiyal biyobelirteç tanımlanmıştır.[81] Bunlar potansiyel olarak karaciğer sirozu olan hastaları sağlıklı bireylerden ayırmak için kullanılabilir.
Siroz tanısı için altın standart yöntem karaciğer biyopsisidir. Genellikle ince iğne yaklaşımıyla, ciltten (perkütan) veya internal juguler venden (transjuguler) yapılır.[82] Perkütan veya transjuguler yol kullanılarak endoskopik ultrason (EUS) kılavuzluğunda yapılan karaciğer biyopsisi, yaygın bir alternatif haline gelmiştir.[82][83] EUS, birbirinden uzak karaciğer bölgelerini hedefleyerek[84] bi-lober biyopsileri mümkün kılabilir.[83] Klinik, laboratuvar ve radyolojik veriler sirozu düşündürüyorsa biyopsi gerekli değildir. Ayrıca, karaciğer biyopsisi küçük ama önemli bir komplikasyon riski taşır ve sirozun kendisi de karaciğer biyopsisinin neden olduğu komplikasyonlara zemin hazırlar.[85]
Siroz mikroskobideki özelliklerine göre tanımlanır: (1) hepatositlerin rejenere nodüllerinin varlığı ve (2) fibrozis varlığı veya bu nodüller arasında bağ dokusu birikiminin olması. Fibrozis paterni siroza yol açan nedene göre değişiklik gösterebilir ve buna neden olan altta yatan süreç durmuş veya düzelmiş olsa bile artabilir. Fibrozis karaciğerdeki sinüzoidler, Disse aralığı ve diğer vasküler yapılar da dahil olmak üzere normal dokuların tahrip olmasına yol açabilir. Bu durum karaciğerde kan akışına karşı direncin değişmesine ve portal hipertansiyona neden olur.[86]
Fibrozis yok, ancak kolajen liflerin (pembe-kırmızı, ok) portal alana (P) sınırlı olduğu, hafif, zon 3 steatoz (Van Gieson boyası)[87]
Fibröz genişleme şeklinde, hafif fibrozisli steatohepatit histopatolojisi (Van Gieson boyası)[87]
İnce fibröz köprüler içeren, orta derecede fibrozisli steatohepatit histopatolojisi (Van Gieson boyası)[87]
Kalın fibroz bantlar ile birlikte sirozun şekillendiği steatohepatit histopatolojisi (Van Gieson boyası)[87]
Trikrom boyama, sirozu fibrozla çevrili nodüler bir doku olarak gösterir (burada kolajen mavi boyanır)
Siroz, karaciğere farklı şekillerde hasar veren birçok farklı durumdan kaynaklanabileceğinden, nedene özgü anormallikler de görülebilir. Örneğin, kronik hepatit B'de karaciğer parankiminde lenfosit infiltrasyonu vardır.[86] Konjestif hepatopatide eritrositler görülür ve hepatik venleri çevreleyen dokuda daha fazla fibrozis vardır.[88] Primer biliyer kolanjitte safra kanalı etrafında fibrozis, granülom varlığı ve safra birikimi vardır.[89] Alkolik sirozda da karaciğer dokusunda nötrofil infiltrasyonu görülür.[86]
Makroskopik olarak karaciğer başlangıçta büyümüştür, ancak hastalığın ilerlemesiyle birlikte küçülür. Yüzeyi düzensiz, kıvamı serttir ve steatoz ile ilişkili ise rengi sarıdır. Nodüllerin büyüklüğüne bağlı olarak üç makroskopik tip vardır: mikronodüler, makronodüler ve mikst siroz. Mikronodüler formda (Laennec sirozu veya portal siroz), rejenere olan nodüller 3 mm'nin altındadır. Makronodüler sirozda (postnekrotik siroz) nodüller 3 mm'den büyüktür. Mikst siroz ise farklı boyutlardaki nodülleri içerir.[90]
Yaygın soluk alanlar içeren mikronodüler siroz
Sirozun soluk makronodülleri
Hepatoselüler karsinoma yol açan siroz
Derecelendirme
Sirozun şiddeti genellikle Child-Pugh skoru (Child-Pugh-Turcotte skoru olarak da bilinir) ile sınıflandırılır.[91] Bu sistem 1964 yılında Child ve Turcotte tarafından geliştirilmiş ve 1973 yılında Pugh ve diğerleri tarafından modifiye edilmiştir.[92] İlk olarak portal dekompresyon için elektif cerrahiden kimlerin faydalanacağını belirlemek amacıyla oluşturulmuştur.[91] Bu skorlama sistemi bilirubin, albümin ve INR gibi laboratuvar parametrelerini kullanır.[93] Asit varlığı ve ensefalopatinin şiddeti de skorlamaya dahil edilir.[93] Hastalar sınıf A, B veya C olarak sınıflandırılır.[93] Sınıf A iyi prognoza sahipken, sınıf C yüksek ölüm riski altındadır.
Karaciğer Fonksiyonu, Prognoz ve Ameliyat Sonrası Mortalite ile İlişkili Child-Pugh Skoru[91][93]
Child-Pugh Sınıfı
Puanlar
Karaciğer Fonksiyonu
Prognoz
Abdominal cerrahi sonrası mortalite
Child-Pugh Sınıf A
5–6 puan
İyi karaciğer fonksiyonu
15–20 yıl
10%
Child-Pugh Sınıf B
7–9 puan
Orta derecede bozulmuş karaciğer fonksiyonu
30%
Child-Pugh Sınıf C
10–15 puan
İleri karaciğer fonksiyon bozukluğu
1–3 yıl
82%
Child-Pugh skoru, majör bir ameliyattan sonra mortalitenin geçerliliği kanıtlanmış bir öngörücüsüdür.[91] Örneğin, Child sınıf A hastalarında ölüm oranı %10, Child sınıf B hastalarında ölüm oranı %30 iken Child sınıf C hastalarında abdominal cerrahi sonrası ölüm oranı %70-80'dir.[91] Elektif cerrahi genellikle Child sınıf A hastalara yöneliktir. Child sınıf B hastalarda cerrahi risk artmıştır ve tıbbi optimizasyon gerekebilir. Genel olarak, Child sınıf C hastalarının ise elektif cerrahi geçirmesi önerilmez.[91]
Geçmişte, karaciğer nakli için uygun adayları belirlemede Child-Pugh sınıflandırması kullanılmaktaydı.[91] Child-Pugh sınıf B genellikle nakil için değerlendirme endikasyonudur.[93] Ancak, bu skoru karaciğer nakline uygunluk açısından kullanırken birçok sorun yaşandı.[91] Bu nedenle MELD skoru oluşturulmuştur.
Son Dönem Karaciğer Hastalığı Modeli (Model for End-Stage Liver Disease − MELD) skoru geliştirilmiş ve 2002 yılında onaylanmıştır.[94] United Network for Organ Sharing (UNOS) tarafından Amerika Birleşik Devletleri'nde karaciğer nakli bekleyen kişilere karaciğer nakli tahsisini belirlemenin bir yolu olarak onaylanmıştır.[95] Ayrıca siroz, alkolik hepatit, akut karaciğer yetmezliği ve akut hepatit için geçerliliği kanıtlanmış bir sağ kalım öngörücüsü olarak da kullanılmaktadır.[96] Değişkenler arasında bilirubin, INR, kreatinin ve diyaliz sıklığı yer almaktadır.[96] 2016 yılında değişkenlere sodyum da eklenmiştir ve skor genellikle MELD-Na olarak anılmaktadır.[97]
MELD-Plus, kronik karaciğer hastalığının şiddetini değerlendirmek için kullanılan bir başka risk skorudur. Massachusetts General Hospital ve IBM arasındaki bir iş birliği sonucunda 2017 yılında geliştirilmiştir.[98] Dokuz değişken, sirozla ilişkili bir hastane yatışından taburcu olduktan sonra 90 günlük mortalite için etkili öngörücüler olarak tanımlanmıştır.[98] Bu değişkenler arasında Son Dönem Karaciğer Hastalığı Modeli'nin (MELD) tüm bileşenlerinin yanı sıra sodyum, albümin, total kolesterol, beyaz kan hücresi sayısı, yaş ve hastanede kalış süresi yer almaktadır.[98]
Hepatik venöz basınç gradyanı (karaciğere gelen ve giden kan arasındaki venöz basınç farkı) da ölçülmesi zor olsa da sirozun şiddetini belirler. Değerin 16 mm veya daha fazla olması ölüm riskinin önemli ölçüde arttığı anlamına gelir.[99]
Önlenmesi
Siroz için temel önleme stratejileri, alkol alımını azaltmaya yönelik toplum çapında müdahaleler (fiyatlandırma stratejileri, halk sağlığı kampanyaları ve kişisel danışmanlık yoluyla), viral hepatit bulaşmasını azaltmaya yönelik programlar ve kalıtsal karaciğer hastalığı olan kişilerin akrabalarının taranmasıdır.[100]
Siroz riskini ve ilerlemesini etkileyen faktörler hakkında çok az şey bilinmektedir. Bununla birlikte, birçok çalışma kahve tüketiminin karaciğer hastalığının ilerlemesine karşı koruyucu etkileri olduğuna dair artan sayıda kanıt sağlamıştır. Bu etkiler, alkol kullanım bozukluğu ile ilişkili karaciğer hastalığında daha belirgindir. Kahvenin antioksidan ve antifibrotik etkileri vardır. Günde iki veya daha fazla fincan kahve içmek karaciğer enzimleri ALT, AST ve GGT'de iyileşme ile ilişkilidir. Karaciğer hastalığı olanlarda bile kahve tüketimi fibrozis ve sirozu azaltabilir.[101]
Tedavi
Genel olarak sirozdan kaynaklanan karaciğer hasarı geri döndürülemez, ancak tedavi ilerlemeyi durdurabilir veya geciktirebilir ve komplikasyonları azaltabilir. Siroz enerji tüketen bir süreç olduğundan sağlıklı bir diyet önerilir. Önerilen diyet yüksek proteinli, yüksek lifli diyet ve dallı zincirli amino asit takviyesinden oluşur.[102] Genellikle yakından takip gereklidir. Enfeksiyonlar için antibiyotikler reçete edilir ve kaşıntı için çeşitli ilaçlar yardımcı olabilir. Laktuloz gibi laksatifler kabızlık riskini azaltır. Karvedilol, siroz ve portal hipertansiyonu olan kişilerde sağ kalımı artırır.[103] Düşük tuzlu diyetle birlikte diüretikler vücuttaki sıvıyı azaltarak ödemin azalmasına yardımcı olur.[104]
Alkol kullanım bozukluğunun neden olduğu alkolik siroz, alkolden uzak durularak tedavi edilir. Hepatite bağlı sirozun tedavisi, viral hepatit için interferon ve otoimmün hepatit için kortikosteroidler gibi ilaçları içerir[kaynak belirtilmeli]
2021 itibarıyla, non-alkolik yağlı karaciğer hastalığının (NAYKH veya NASH) neden olduğu sirozu önlemeye yönelik ilaçları inceleyen yeni çalışmalar bulunmaktadır. Semaglutid adlı bir ilacın plaseboya kıyasla NASH'de daha fazla iyileşme sağladığı gösterilmiştir. Fibroziste herhangi bir düzelme gözlenmemiştir.[105] Silofeksor/Firsokostat kombinasyonu, köprüleme fibrozisi ve sirozu olan kişilerde incelenmiştir. Potansiyel bir antifibrotik etki ile NASH aktivitesinde iyileşmelere yol açtığı gözlenmiştir.[106] Lanifibranor'un da fibrozisin kötüleşmesini önlediği gösterilmiştir.[107]
İleri karaciğer hasarını önleme
Sirozun altında yatan neden ne olursa olsun, alkol ve diğer potansiyel zarar verici maddelerin tüketimi önerilmemektedir. Kompanse sirozu olan kişilerde Parasetamol'den kaçınılmasını veya dozunun azaltılmasını destekleyen bir kanıt yoktur; bu nedenle söz konusu kişiler için güvenli bir analjezik olarak kabul edilir.[108]
Sirozun nedenini tedavi etmek ileri hasarı önler; örneğin sirozun hepatit B'ye bağlı olduğu durumlarda Entekavir ve Tenofovir gibi oral antivirallerin verilmesi sirozun ilerlemesini önler. Benzer şekilde, kilo ve diyabet kontrolü non-alkolik yağlı karaciğer hastalığına bağlı sirozda kötüleşmeyi önler.[109]
Sirozu veya karaciğer hasarı olan kişilere genellikle karaciğere daha fazla zarar verebilecek ilaçlardan kaçınmaları tavsiye edilir. Bunlar arasında antidepresanlar, bazı antibiyotikler ve NSAİİ'ler (örn. ibuprofen) gibi çeşitli ilaçlar bulunmaktadır.[110] Bu ajanlar karaciğerde metabolize edildikleri için hepatotoksiktir. Karaciğere zarar veren bir ilaç hala doktor tarafından öneriliyorsa, dozaj karaciğer üzerinde en az stresi hedefleyecek şekilde ayarlanmalıdır.[kaynak belirtilmeli]
Yaşam tarzı
8 ila 14 haftalık egzersiz programları uygulayan çalışmalara dayanan 2018 tarihli bir sistematik incelemeye göre, sirozlu kişilerde fiziksel egzersizin tüm nedenlere bağlı mortalite, morbidite, sağlıkla ilgili yaşam kalitesi, egzersiz kapasitesi ve antropomorfik ölçümler üzerindeki yararlı veya zararlı etkileri konusunda şu anda yeterli bilimsel kanıt bulunmamaktadır.[111] Bu sonuçlar düşük ila çok düşük kaliteli araştırmalara dayanmaktadır ve bu da özellikle klinik sonuçlar üzerindeki etkilerini değerlendirmek için daha yüksek kalitede daha fazla araştırma geliştirme ihtiyacını ortaya koymaktadır.[kaynak belirtilmeli]
Nakil
Ana madde: Karaciğer nakli
Komplikasyonlar kontrol altına alınamazsa veya karaciğer işlevini yitirirse karaciğer nakli gerekir. Karaciğer naklinden sağ kalım 1990'lardan bu yana iyileşmektedir ve beş yıllık sağ kalım oranı şu anda %80 civarındadır. Sağ kalım oranı büyük ölçüde hastalığın şiddetine ve alıcıdaki diğer tıbbi risk faktörlerine bağlıdır.[112] Amerika Birleşik Devletleri'nde MELD skoru hastaların nakil için önceliklendirilmesinde kullanılmaktadır.[113] Transplantasyon, bağışıklık baskılayıcıların (Siklosporin veya Takrolimus) kullanılmasını gerektirir.
Dekompanse siroz
Sirozda dekompansasyonun belirtileri arasında gastrointestinal kanama, hepatik ensefalopati, sarılık veya asit yer alır. Önceden stabil sirozu olan hastalarda, kabızlık, enfeksiyon (herhangi bir kaynaktan), alkol alımının artması, ilaçlar, özofagus varislerinden kanama veya dehidrasyon gibi çeşitli nedenlere bağlı olarak dekompansasyon meydana gelebilir. Aşağıda listelenen siroz komplikasyonlarından herhangi biri şeklinde olabilir.
Dekompanse sirozu olan kişilerin genellikle hastaneye yatırılması, sıvı dengesinin ve mental durumunun yakından izlenmesi gerekir. Yeterli beslenme ve tıbbi tedaviye (genellikle diüretikler, antibiyotikler, laksatifler veya lavmanlar, tiyamin ve bazen steroidler, asetilsistein ve pentoksifilin) önem verilmelidir.[114] Sirozda tipik olarak ortaya çıkan yüksek olan toplam vücut sodyum düzeyini daha da artıracağı için salin verilmesinden kaçınılır. Karaciğer nakli olmaksızın beklenen yaşam süresi düşüktür, en fazla üç yıldır.
Palyatif bakım
Palyatif bakım, hastaların siroz gibi ciddi bir hastalığın semptomlarından, ağrılarından ve stresinden kurtulmalarını sağlamaya odaklanan özel bir tıbbi bakımdır. Palyatif bakımın amacı hem hasta hem de hastanın ailesi için yaşam kalitesini artırmaktır ve her aşamada ve her tür siroz için uygundur.[115]
Özellikle ilerleyen aşamalarda, sirozlu kişilerde karında şişlik, kaşıntı, bacakta ödem ve kronik karın ağrısı gibi palyatif bakımla tedavi edilebilecek önemli semptomlar görülür.[116] Hastalık nakil olmadan tedavi edilemediğinden, palyatif bakım aynı zamanda kişinin tıbbi vekaletnamesi, diriltmeme kararları, yaşam desteği ve potansiyel olarak bakımevi ile ilgili isteklerine ilişkin tartışmalarda da yardımcı olabilir.[116] Kanıtlanmış faydalarına rağmen sirozlu kişiler nadiren palyatif bakıma yönlendirilmektedir.[117]
Bağışıklık
Sirozun çeşitli yollarla bağışıklık fonksiyon bozukluğuna neden olduğu bilinmektedir. Bağışıklık sisteminin normal çalışmasını engeller.[kaynak belirtilmeli]
Kanama ve pıhtı riski
Siroz kanama riskini artırabilir. Karaciğer, pıhtılaşma kaskadındaki çeşitli proteinleri üretir (Faktör II, VII, IX, X, V ve VI). Karaciğer hasar gördüğünde bu proteinlerin üretimi bozulur.[118] Pıhtılaşma faktörleri azaldığı için kanama artacaktır. Pıhtılaşma fonksiyonu, başta trombosit sayısı, protrombin zamanı (PT) ve uluslararası normalizasyon oranı (INR) olmak üzere laboratuvar değerleriyle tahmin edilir.
Amerikan Gastroenteroloji Derneği (AGA), 2021 yılında belirli senaryolarda sirotik hastaların koagülopati yönetimine ilişkin tavsiyelerde bulunmuştur.[118]
AGA, stabil sirozu olan hastalara sık uygulanan gastrointestinal prosedürler uygulanmadan önce PT/INR veya trombosit sayısının tekrarlanan ölçümleri de dahil olmak üzere kapsamlı prosedür öncesi testler yapılmasını önermemektedir. Kanamanın önlenmesi için trombosit gibi kan ürünlerinin rutin olarak kullanılmasını da önermemektedir.[118] Siroz, pıhtılaşma ile ilgili laboratuvar parametrelerinin bazal değerlerinde herhangi bir değişiklik olmadığında stabildir.
AGA, stabil sirozu ve düşük trombosit sayısı olan ve sık uygulanan düşük riskli prosedürlere tabi tutulan hastalar için kanamanın önlenmesi amacıyla trombopoietin reseptör agonistlerinin rutin kullanımını önermemektedir.[118]
AGA, hastanede yatan ve pıhtı önleme konusunda standart kılavuzları karşılayan hastalarda standart koruma önermektedir.[118]
AGA, portal ven trombozu için rutin tarama yapılmasını önermemektedir. Portal ven trombozu varsa, AGA antikoagülasyon ile tedavi önermektedir.[118]
Atriyal fibrilasyonlu siroz durumunda, AGA antikoagülasyon kullanılmamasını antikoagülasyon kullanılmasına tercih etmektedir.[118]
Komplikasyonlar
Asit
Siroz tuz birikimine (sodyum retansiyonu) yol açtığı için tedavide genellikle tuz kısıtlaması gerekir. Asiti baskılamak için diüretikler gerekli olabilir. Yatarak tedavi için diüretik seçenekleri aldosteron antagonistleri (spironolakton) ve kıvrım diüretiklerini içerir. Aldosteron antagonistleri, oral ilaçları alabilen ve acil hacim azaltma ihtiyacı olmayan kişilerde tercih edilir. Kıvrım (loop) diüretikleri ek tedavi olarak eklenebilir.[119]
Tuz kısıtlaması ve diüretik kullanımının etkisiz olduğu durumlarda parasentez tercih edilebilir.[120] Bu prosedürde periton boşluğuna plastik bir tüp yerleştirilir. Hızlı hacim azalmasından kaynaklanan komplikasyonları önlemek için genellikle insan serum albümin solüsyonu verilir. 4-5 litrelik parasentez diüretik tedavisine kıyasla daha hızlı ve daha başarılıdır.[119]
Özofagus ve gastrik varis kanaması
Portal hipertansiyonda, portal sistem üzerindeki kan basıncını düşürmek için Propranolol veya Nadolol gibi nonselektif beta blokörler yaygın olarak kullanılır. Portal hipertansiyondan kaynaklanan ciddi komplikasyonlarda, portal ven üzerindeki basıncı azaltmak için transjuguler intrahepatik portosistemik şant (TIPS) bazen endikedir. Bu şant hepatik ensefalopatiyi kötüleştirebileceğinden, ensefalopati riski düşük olan hastalar için uygundur. TIPS genellikle sadece karaciğer transplantasyonuna bir köprü olarak [121] veya palyatif bir önlem olarak kabul edilir.[kaynak belirtilmeli] Balonla tıkanmış retrograd transvenöz obliterasyon gastrik varis kanamasını tedavi etmek için kullanılabilir.[122]
Oturmuş sirozu olan hastalara gastroskopi (özofagus, mide ve duodenumunendoskopik muayenesi) yapılır. Özofagus varisleri bulunursa, skleroterapi veya bantlama gibi profilaktik lokal tedavi uygulanabilir ve beta blokörler kullanılabilir.[123][124][125]
Hepatik ensefalopati
Hepatik ensefalopati sirozun potansiyel bir komplikasyonudur.[23] Hafif konfüzyondan komaya kadar değişen fonksiyonel nörolojik bozukluğa yol açabilir.[23] Hepatik ensefalopatinin başlıca nedeni, kan-beyin bariyerini geçerken nörotoksisiteye neden olan amonyağın kanda birikmesidir. Amonyak normalde karaciğer tarafından metabolize edilir; siroz hem karaciğer fonksiyonunun azalmasına hem de portosistemik şantın artmasına (kanın karaciğeri atlamasına) neden olduğundan, sistemik amonyak seviyeleri kademeli olarak yükselir ve ensefalopatiye yol açar.[126]
Hepatik ensefalopati tedavisine yönelik farmasötik yaklaşımların çoğu amonyak seviyelerini düşürmeye odaklanmaktadır.[127] 2014 kılavuzuna göre[128], ilk basamak tedavi, bağırsak bakterileri tarafından metabolize edildiğinde kolonun pH seviyesini düşüren, emilemeyen bir disakkarit olan laktuloz kullanımını içerir. Düşük kolonik pH, amonyağın amonyuma dönüşümünün artmasına neden olur ve bu dönüşen amonyum da daha sonra vücuttan atılır.[129] Gastrointestinal sistemde amonyak üreten bakterilerin işlevini engelleyen bir antibiyotik olan Rifaksimin'in[130], tekrarlayan hepatik ensefalopati ataklarına karşı profilaksi olarak laktuloz ile birlikte kullanılması önerilmektedir.[128][131][132]
Farmakoterapiye ek olarak, uygun hidrasyon ve beslenme desteğinin sağlanması da önemlidir.[127] Uygun miktarlarda protein alımı teşvik edilir.[133] Alkol kullanımı, aşırı protein, gastrointestinal kanama, enfeksiyon, kabızlık ve kusma/ishal gibi çeşitli faktörler hepatik ensefalopatiyi tetikleyebilir.[127] Benzodiazepinler, diüretikler veya narkotikler gibi ilaçlar da ensefalopatik olayları hızlandırabilir.[127] Gastrointestinal kanamalarda düşük proteinli diyet önerilir.[133]
Hepatik ensefalopatinin ciddiyeti hastanın mental durumu değerlendirilerek belirlenir. Bu genellikle öznel bir değerlendirmedir ancak bu değerlendirmeyi standartlaştırmaya yardımcı olacak kriterler oluşturmaya yönelik birkaç çalışma yayımlanmıştır. Aşağıda bir örneği verilen West Haven kriterleri buna bir örnektir.
Hepatorenal sendrom, böbrek hasarının da eşlik ettiği son dönem sirozun ciddi bir komplikasyonudur.[135]
Spontan bakteriyel peritonit
Siroz nedeniyle asiti olan kişiler spontan bakteriyel peritonit açısından risk altındadır.
Portal hipertansif gastropati
Portal hipertansif gastropati, portal hipertansiyonu olan kişilerde midemukozasında meydana gelen değişiklikleri ifade eder ve sirozun şiddetiyle ilişkilidir.[136]
Enfeksiyon
Siroz, bağışıklık sistemi işlev bozukluğuna neden olarak enfeksiyona yol açabilir. Enfeksiyonun belirti ve bulguları nonspesifik olabilir. Bu nedenle fark edilmesi daha zordur (örneğin, ensefalopatinin kötüleşmesi ancak ateşin olmaması).[137] Dahası, sirozdaki enfeksiyonlar diğer komplikasyonlar (asit, varis kanaması, hepatik ensefalopati, organ yetmezlikleri, ölüm) için önemli tetikleyicilerdir.[78][80][137]
Hepatosellüler karsinom
Hepatosellüler karsinom en sık görülen primer karaciğer kanseridir ve sirozlu kişilerde ölümün en sık nedenidir.[138]MR ile yapılan taramalarda bu kanser saptanabilir ve genellikle erken belirtileri tespit etmek için yapılır. Erken dönemde tespit edilmesi sonucu olumlu etkiler.[2][139]
Epidemiyoloji
2012'de milyon kişi başına siroz ölümleri
9-44
45-68
69–88
89–104
105–122
123–152
153–169
170–204
205–282
283–867
Her yıl siroz komplikasyonları nedeniyle yaklaşık bir milyon ölüm gerçekleşmekte ve bu da sirozu dünya genelinde en yaygın 11. ölüm nedeni haline getirmektedir.[140] Siroz ve kronik karaciğer hastalığı, 2001 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde erkekler için onuncu, kadınlar için on ikinci önde gelen ölüm nedeniydi ve her yıl yaklaşık 27.000 kişinin ölümüne neden oluyordu.[141]
Sirozun nedeni değişkenlik gösterebilir; Batı ve sanayileşmiş ülkelerde alkol ve non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı ana nedenler iken, düşük ve orta gelirli ülkelerde viral hepatit baskın nedendir.[140] Siroz erkeklerde kadınlara göre daha yaygındır.[142] Sirozun insanların çektiği acılar, hastane masrafları ve üretkenlik kaybı açısından maliyeti yüksektir.
Etimoloji
"Sirozis" kelimesi Yunanca κιρρός (kirrhos) "sarımsı, alaca" (hastalıklı karaciğerin turuncu-sarı rengine ithafen) ve -osis, yani tıp terminolojisinde "durum" son ekinden türetilmiş bir neolojizmdir.[143][144] Hastalık daha önce bilinmekle birlikte, siroz terimi ilk kez René Laennec tarafından 1819 tarihli bir makalede kullanılmıştır.[16]
^abcdefghijklmno"Cirrhosis". National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. 23 Nisan 2014. 9 Haziran 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 19 Mayıs 2015.
^ab"Cirrhosis". nhs.uk. 29 Haziran 2020. 5 Ekim 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 8 Şubat 2021.
^abcDooley JS, Lok AS, Garcia-Tsao G, Pinzani M (8 Haziran 2018). Sherlock's diseases of the liver and biliary system (13. bas.). Hoboken, NJ. s. 82. ISBN978-1-119-23756-3. OCLC1019837000.
^Williams CN, Sidorov JJ (2024). "Steatorrhea in patients with liver disease". Canadian Medical Association Journal. 105 (11). ss. 1143-1154. PMC1931370 $2. PMID5150072.
^abcSamant H, Kothadia JP (2022). "Spider Angioma". StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID29939595. Erişim tarihi: 14 Mart 2022.
^Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dhatariya K, Dungan K, Hershman JM, Hofland J, Kalra S, Kaltsas G, Koch C, Kopp P, Korbonits M, Kovacs CS, Kuohung W, Laferrère B, Levy M, McGee EA, McLachlan R, Morley JE, New M, Purnell J, Sahay R, Singer F, Sperling MA, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, Swerdloff RS, Ng CM (2000). "Gynecomastia: Etiology, Diagnosis, and Treatment". Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G (Ed.). Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc. PMID25905330. Erişim tarihi: 16 Mart 2022.
^abMeseeha M, Attia M (2022). "Esophageal Varices". StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID28846255. Erişim tarihi: 16 Mart 2022.
^Abd El Meged MM (1 Nisan 2019). "Patterns of nail changes in chronic liver diseases". Sohag Medical Journal. 23 (2): 166-170. doi:10.21608/smj.2019.47672. ISSN1687-8353.
^abPerz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJ, Bell BP (October 2006). "The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide". Journal of Hepatology. 45 (4): 529-538. doi:10.1016/j.jhep.2006.05.013. PMID16879891.
^Coenen IC, Houwen RH (January 2019). "Indian childhood cirrhosis and other disorders of copper handling.". Clinical and Translational Perspectives on Wiloson Disease. Academic Press. ss. 449-453. doi:10.1016/B978-0-12-810532-0.00044-6. ISBN9780128105320.
^Oiseth S, Jones L, Maza E. "Galactosemia". The Lecturio Medical Concept Library. 15 Ağustos 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 15 Ağustos 2021.
^Berzigotti A, Seijo S, Reverter E, Bosch J (February 2013). "Assessing portal hypertension in liver diseases". Expert Review of Gastroenterology & Hepatology. 7 (2): 141-155. doi:10.1586/egh.12.83. PMID23363263.
^abGoncalvesova E, Varga I, Tavacova M, Lesny P (2013). "Changes of portal vein flow in heart failure patients with liver congestion". European Heart Journal. 34 (suppl 1): P627. doi:10.1093/eurheartj/eht307.P627. ISSN0195-668X.
^abDietrich CF (2009). "Ultrasonography". Dancygier H (Ed.). Clinical Hepatology: Principles and Practice of Hepatobiliary Diseases. 1. Springer Science & Business Media. s. 367. ISBN9783540938422. 30 Kasım 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi.
^Udell JA, Wang CS, Tinmouth J, FitzGerald JM, Ayas NT, Simel DL, Schulzer M, Mak E, Yoshida EM (February 2012). "Does this patient with liver disease have cirrhosis?". JAMA. 307 (8): 832-842. doi:10.1001/jama.2012.186. PMID22357834.
^Gudowska M, Gruszewska E, Panasiuk A, Cylwik B, Świderska M, Flisiak R, Szmitkowski M, Chrostek L (February 2016). "Selected Noninvasive Markers in Diagnosing Liver Diseases". Laboratory Medicine. 47 (1): 67-72. doi:10.1093/labmed/lmv015. PMID26715612.
^abMaddrey WC, Schiff ER, Sorrell MF, (Ed.) (1999). Schiff's diseases of the liver (11. bas.). Chichester, West Sussex, UK: John Wiley & Sons. ss. Evaluation of the Liver A: Laboratory Test. ISBN978-0-470-65468-2.
^Lökositlerin, dalaktaki kan damarlarının duvarları boyunca yapışma veya birikme eğiliminde olması. (lökosit ekstravazasyonu)
^Slater JS, Esherick DS, Clark ED (18 Aralık 2012). Current practice guidelines in primary care 2013. New York: McGraw-Hill Medical. ss. Chapter 3: Disease Management. ISBN978-0071797504.
^Halfon P, Munteanu M, Poynard T (September 2008). "FibroTest-ActiTest as a non-invasive marker of liver fibrosis". Gastroenterologie Clinique et Biologique. 32 (6 Suppl 1): 22-39. doi:10.1016/S0399-8320(08)73991-5. PMID18973844.
^Laursen TL, Rødgaard-Hansen S, Møller HJ, Mortensen C, Karlsen S, Nielsen DT, Frevert S, Clemmesen JO, Møller S, Jensen JS, Bendtsen F, Grønbaek H (April 2017). "The soluble mannose receptor is released from the liver in cirrhotic patients, but is not associated with bacterial translocation". Liver International. 37 (4): 569-575. doi:10.1111/liv.13262. PMID27706896.
^abTornai D, Vitalis Z, Jonas A, Janka T, Foldi I, Tornai T, Sipeki N, Csillag A, Balogh B, Sumegi A, Foldesi R, Papp M, Antal-Szalmas P (September 2021). "Increased sTREM-1 levels identify cirrhotic patients with bacterial infection and predict their 90-day mortality". Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. 45 (5): 101579. doi:10.1016/j.clinre.2020.11.009. PMID33773436.
^Qin N, Yang F, Li A, Prifti E, Chen Y, Shao L, Guo J, Le Chatelier E, Yao J, Wu L, Zhou J, Ni S, Liu L, Pons N, Batto JM, Kennedy SP, Leonard P, Yuan C, Ding W, Chen Y, Hu X, Zheng B, Qian G, Xu W, Ehrlich SD, Zheng S, Li L (September 2014). "Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis". Nature. 513 (7516): 59-64. Bibcode:2014Natur.513...59Q. doi:10.1038/nature13568. PMID25079328.
^Grant A, Neuberger J (October 1999). "Guidelines on the use of liver biopsy in clinical practice. British Society of Gastroenterology". Gut. 45 (Suppl 4): IV1-IV11. doi:10.1136/gut.45.2008.iv1. PMC1766696 $2. PMID10485854. 30 Haziran 2007 tarihinde kaynağından arşivlendi. Perkütan karaciğer biyopsisi sonrası mortalitenin ana nedeni, 68.000 perkütan karaciğer biyopsisini içeren retrospektif bir İtalyan çalışmasında gösterildiği gibi intraperitoneal kanamadır ve ölen altı hastanın tamamı intraperitoneal kanamadan ölmüştür. Bu hastalardan üçü laparotomi geçirmiştir ve hepsinde ya siroz ya da malign hastalık vardır ki bunların her ikisi de kanama için risk faktörüdür.
^abcBrenner D, Rippe RA (2003). "Pathogenesis of Hepatic Fibrosis". Yamada (Ed.). Textbook of Gastroenterology. 2 (4. bas.). Lippincott Williams & Wilkins. ISBN978-0-7817-2861-4.
^abcdefghTsoris A, Marlar CA (2022). "Use Of The Child Pugh Score In Liver Disease". StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID31194448. 3 Ekim 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 23 Mart 2022.
^Ruiz-Margáin A, Macías-Rodríguez RU, Ríos-Torres SL, Román-Calleja BM, Méndez-Guerrero O, Rodríguez-Córdova P, Torre A (January 2018). "Effect of a high-protein, high-fiber diet plus supplementation with branched-chain amino acids on the nutritional status of patients with cirrhosis". Revista de Gastroenterologia de Mexico. 83 (1): 9-15. doi:10.1016/j.rgmx.2017.02.005. PMID28408059.
^McDowell HR, Chuah CS, Tripathi D, Stanley AJ, Forrest EH, Hayes PC (February 2021). "Carvedilol is associated with improved survival in patients with cirrhosis: a long-term follow-up study". Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 53 (4): 531-539. doi:10.1111/apt.16189. PMID33296526.
^Loomba R, Noureddin M, Kowdley KV, Kohli A, Sheikh A, Neff G, Bhandari BR, Gunn N, Caldwell SH, Goodman Z, Wapinski I, Resnick M, Beck AH, Ding D, Jia C, Chuang JC, Huss RS, Chung C, Subramanian GM, Myers RP, Patel K, Borg BB, Ghalib R, Kabler H, Poulos J, Younes Z, Elkhashab M, Hassanein T, Iyer R, Ruane P, Shiffman ML, Strasser S, Wong VW, Alkhouri N (February 2021). "Combination Therapies Including Cilofexor and Firsocostat for Bridging Fibrosis and Cirrhosis Attributable to NASH". Hepatology. 73 (2): 625-643. doi:10.1002/hep.31622. PMID33169409.
^Francque SM, Bedossa P, Ratziu V, Anstee QM, Bugianesi E, Sanyal AJ, Loomba R, Harrison SA, Balabanska R, Mateva L, Lanthier N, Alkhouri N, Moreno C, Schattenberg JM, Stefanova-Petrova D, Vonghia L, Rouzier R, Guillaume M, Hodge A, Romero-Gómez M, Huot-Marchand P, Baudin M, Richard MP, Abitbol JL, Broqua P, Junien JL, Abdelmalek MF (October 2021). "A Randomized, Controlled Trial of the Pan-PPAR Agonist Lanifibranor in NASH". The New England Journal of Medicine. 385 (17): 1547-1558. doi:10.1056/NEJMoa2036205. hdl:1854/LU-8731444. PMID34670042.
^Poonja Z, Brisebois A, van Zanten SV, Tandon P, Meeberg G, Karvellas CJ (April 2014). "Patients with cirrhosis and denied liver transplants rarely receive adequate palliative care or appropriate management". Clinical Gastroenterology and Hepatology. 12 (4): 692-698. doi:10.1016/j.cgh.2013.08.027. PMID23978345.
^abcdefgO'Shea RS, Davitkov P, Ko CW, Rajasekhar A, Su GL, Sultan S, Allen AM, Falck-Ytter Y (November 2021). "AGA Clinical Practice Guideline on the Management of Coagulation Disorders in Patients With Cirrhosis". Gastroenterology (İngilizce). 161 (5): 1615-1627.e1. doi:10.1053/j.gastro.2021.08.015. PMID34579936.
^Piano S, Tonon M, Angeli P (February 2018). "Management of ascites and hepatorenal syndrome". Hepatology International. 12 (Suppl 1): 122-134. doi:10.1007/s12072-017-9815-0. PMID28836115.
^Sellers CM, Nezami N, Schilsky ML, Kim HS (April 2019). "Transjugular intrahepatic portosystemic shunt as a bridge to liver transplant: Current state and future directions". Transplantation Reviews. 33 (2): 64-71. doi:10.1016/j.trre.2018.10.004. PMID30477811.
^"What is Upper GI Endoscopy?". Patient Center -- Procedures. American Gastroenterological Association. 28 Eylül 2007 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Ekim 2007.
^Bass, Nathan M.; Mullen, Kevin D.; Sanyal, Arun; Poordad, Fred; Neff, Guy; Leevy, Carroll B.; Sigal, Samuel; Sheikh, Muhammad Y.; Beavers, Kimberly; Frederick, Todd; Teperman, Lewis; Hillebrand, Donald; Huang, Shirley; Merchant, Kunal; Shaw, Audrey (25 Mart 2010). "Rifaximin Treatment in Hepatic Encephalopathy". New England Journal of Medicine (İngilizce). 362 (12). ss. 1071-1081. doi:10.1056/NEJMoa0907893. ISSN0028-4793. PMID20335583.
^Zacharias, Harry D; Kamel, Fady; Tan, Jaclyn; Kimer, Nina; Gluud, Lise Lotte; Morgan, Marsha Y (19 Temmuz 2023). Cochrane Hepato-Biliary Group (Ed.). "Rifaximin for prevention and treatment of hepatic encephalopathy in people with cirrhosis". Cochrane Database of Systematic Reviews (İngilizce). 2023 (7). ss. CD011585. doi:10.1002/14651858.CD011585.pub2. PMC10360160 $2. PMID37467180.
^abMerli M, Berzigotti A, Zelber-Sagi S, Dasarathy S, Montagnese S, Genton L, Plauth M, Parés A (January 2019). "EASL Clinical Practice Guidelines on nutrition in chronic liver disease". Journal of Hepatology. 70 (1). ss. 172-193. doi:10.1016/j.jhep.2018.06.024. PMC6657019 $2. PMID30144956.