Siklosporinin lenfositlerin işlevini azaltarak çalıştığı düşünülmektedir.[11] Bunu, kalsinörinin fosfataz aktivitesini bloke etmek için siklofilin ile bir kompleks oluşturarak yapar ve bu da T-lenfositler tarafından inflamatuar sitokinlerin üretimini azaltır.[14]
Böbrek naklinden sonra siklosporin kullanımı, kanda ürik asit seviyelerinin artması ve bazı durumlarda gut hastalığı ile ilişkilidir.[27] Bunun nedeni, ürik asit retansiyonuna yol açan glomerüler filtrasyon hızındaki azalmadır.[kaynak belirtilmeli] Alternatif olarak azatioprin kullanımının gut artriti insidansını azalttığı gösterilmiştir.[kaynak belirtilmeli]
Siklosporin, özellikle skuamöz hücreli cilt kanseri ve non-Hodgkin lenfomaya yol açan bir IARC Grup 1 kanserojen (yani insanlarda kanserojen olduğuna dair yeterli kanıt vardır) olarak listelenmiştir.[28][29]
Siklosporinin ana etkisi T hücrelerinin aktivitesini düşürmektir; bunu kalsinörin-fosfataz yolağındaki kalsinörini inhibe ederek ve mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözeneğinin açılmasını önleyerek yapar. Siklosporin, lenfositlerin, özellikle de T hücrelerinin sitozolik protein siklofilinine (immünofilin) bağlanır. Bu siklosporin-siklofilin kompleksi, normalde interlökin 2'nin transkripsiyonunu aktive etmekten sorumlu olan kalsinörini inhibe eder. T hücrelerinde, T hücre reseptörünün aktivasyonu normalde kalsinörini aktive etmek için kalmodulin yoluyla hareket eden hücre içi kalsiyumu artırır. Kalsinörin daha sonra transkripsiyon faktörü NF-AT'yi (aktive T-hücrelerinin nükleer faktörü) defosforile eder, bu da T-hücresi çekirdeğine hareket eder ve IL-2 ve ilgili sitokinler için genlerin transkripsiyonunu artırır.[14] Siklosporin, NF-AT'nin defosforilasyonunu önleyerek efektör T-hücre fonksiyonunun azalmasına yol açar;[30][31][32][33] sitostatik aktiviteyi etkilemez.[kaynak belirtilmeli]
Siklosporin ayrıca mitokondriyal geçirgenlik geçiş porunun (MPTP) bir parçasını oluşturan siklofilin D proteinine bağlanarak MPTP'nin açılmasını önler.[31][34] MPTP kalp kası hücrelerinin mitokondriyal membranında bulunur. MPTP açılması, iç mitokondriyal membran geçirgenliğinde ani bir değişiklik anlamına gelir ve protonların ve ~1,5 kDa'ya kadar büyüklükteki diğer iyonların ve çözünen maddelerin iç membrandan geçmesine izin verir. Bu geçirgenlik değişikliği, hücre ölümüne yol açan hücresel bir felaket olarak kabul edilir.[35][36] Bununla birlikte, kısa mitokondriyal geçirgenlik geçiş poru açıklıkları, sağlıklı mitokondriyal homeostazın sürdürülmesinde önemli bir fizyolojik rol oynar.[37]
Siklosporin 11 amino asitten oluşan siklik bir peptittir; doğada nadiren rastlanan tek bir D-amino asit içerir. Çoğu peptidin aksine, siklosporin ribozomlar tarafından sentezlenmez.[38]
Siklosporin, alımından sonra insanlarda ve hayvanlarda yüksek oranda metabolize olur. Siklosporin B, C, D, E, H ve L'yi içeren metabolitler,[39] siklosporinin immünosupresan aktivitesinin %10'undan daha azına sahiptir ve daha yüksek böbrek toksisitesi ile ilişkilidir.[40] Bireysel siklosporin metabolitleri izole edilmiş ve karakterize edilmiştir ancak kapsamlı olarak çalışılmamıştır.[kaynak belirtilmeli]
Siklosporin biyosentezi. Bmt = bütenil-metil-treonin, Abu = L-alfa-aminobütirik asit, Sar = sarkozin
Siklosporin, nonribozomal bir peptit sentetaz olan siklosporin sentetaz tarafından sentezlenir.[41] Enzim bir adenililasyon alanı, bir tiyolasyon alanı, bir yoğunlaşma alanı ve bir N-metiltransferaz alanı içerir. Adenililasyon alanı substrat tanıma ve aktivasyonundan sorumluyken, tiyolasyon alanı adenillenmiş amino asitleri fosfopantetine kovalent olarak bağlar ve kondensasyon alanı peptit zincirini uzatır. Siklosporin sentetaz substratları arasında L-valin, L-lösin, L-alanin, glisin, 2-aminobütirik asit, 4-metiltreonin ve biyosentetik süreçte başlangıç amino asidi olan D-alanin bulunur.[42] Adenilasyon alanı ile siklosporin sentetaz, açil-adenillenmiş amino asitleri üretir, ardından amino asidi bir tiyoester bağı yoluyla fosfopantetine kovalent olarak bağlar. Amino asit substratlarının bazıları S-adenozil metiyonin tarafından N-metillenir. Siklizasyon adımı siklosporini enzimden serbest bırakır.[43] D-Ala ve butenil-metil-L-treonin (Bmt) gibi amino asitler siklosporin sentetazın diğer enzimlerin etkisini gerektirdiğini gösterir. L-Ala'nın alanin rasemaz tarafından D-Ala'ya rasemizasyonu piridoksal fosfata bağlıdır. Bütenil-metil-L-treonin oluşumu, başlangıç malzemesi olarak asetat/malonat kullanan bir Bmt poliketit sentaz tarafından gerçekleştirilir.[44]
Şu anda siklosporinin seri üretimi için kullanılan tür olan Tolypocladium inflatum, 12 gen kümesi halinde düzenlenmiş biyosentetik genlere sahiptir. Bu 12 genden SimA (Q09164) siklosporin sentetaz, SimB (CAA02484.1) alanin rasemaz ve SimG (ATQ39432.1'e benzer) poliketid sentazdır.[45] Bu genler aktif bir retrotranspozon ile ilişkilidir.[46] Bu diziler GenBank ve diğer veri tabanlarında zayıf bir şekilde tanımlanmış olsa da, siklosporin üreten Beauveria felina (veya Amphichorda ~) için %90 benzer diziler bulunabilir.[47] SimB'nin aynı organizmada, düşük özgüllükleri sayesinde farklı ancak örtüşen işlevlere sahip iki paralogu vardır.[48]
1970 yılında İsviçre'nin Basel kentindeki Sandoz (şimdiki adıyla Novartis) çalışanları tarafından Norveç ve ABD'nin Wisconsin eyaletinden alınan toprak örneklerinden yeni mantar türleri izole edildi. Her iki suş da siklosporin adı verilen bir doğal ürün ailesi üretti. Bu mantarlardan elde edilen özütlerden antifungal aktiviteye sahip iki ilgili bileşen izole edilmiştir. Norveç suşu Tolypocladium inflatum Gams, daha sonra siklosporinin büyük ölçekli fermantasyonu için kullanılmıştır.[49]
Doğal ürün siklosporinin bağışıklık sistemini baskılayıcı etkisi 31 Ocak 1972'de[50] Sandoz'da Hartmann F. Stähelin tarafından tasarlanan ve uygulanan bağışıklık sisteminin baskılanmasına ilişkin bir tarama testinde keşfedilmiştir.[49][51] Siklosporinin kimyasal yapısı 1976 yılında yine Sandoz'da belirlenmiştir.[52][53] İlaç adayı siklosporinin organ reddini önlemedeki başarısı Cambridge Üniversitesinde R.Y. Calne ve meslektaşları tarafından böbrek nakillerinde[54] ve Pittsburgh Üniversitesi Hastanesinde Thomas Starzl tarafından gerçekleştirilen karaciğer nakillerinde gösterilmiştir. İlk hasta 9 Mart 1980 tarihinde 28 yaşında bir kadındı.[55] Amerika Birleşik Devletleri'nde Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) 1983 yılında siklosporini klinik kullanım için onayladı.[56][57][58][59]
Siklosporin suda çok az çözünürlük gösterir ve sonuç olarak ilacın oral uygulama ve enjeksiyon için süspansiyon ve emülsiyon formları geliştirilmiştir. Siklosporin ilk olarak Sandoz (günümüzde Novartis) tarafından Sandimmune markası altında yumuşak jelatin kapsüller, oral solüsyon ve intravenöz uygulama için bir formülasyon olarak pazara sunulmuştur. Bunların hepsi sulu olmayan bileşimlerdir.[6] Daha yeni bir mikroemülsiyon,[60] oral yoldan uygulanan bir formülasyon olan Neoral,[5] bir çözelti ve yumuşak jelatin kapsüller olarak mevcuttur. Neoral'ın bileşimleri su ile temas halinde mikroemülsiyonlar oluşturacak şekilde tasarlanmıştır.[61][62]
Jenerik siklosporin preparatları, Cicloral (Sandoz/Hexal tarafından), Gengraf (Abbott tarafından) ve Deximune (Dexcel Pharma tarafından) dahil olmak üzere çeşitli ticari isimler altında pazarlanmaktadır. 2002 yılından bu yana, göz kuruluğunun neden olduğu iltihabı tedavi etmek için topikal bir siklosporin emülsiyonu Restasis ticari adı altında pazarlanmaktadır.[7] Ikervis %0,1 konsantrasyona sahip benzer bir formülasyondur.[63] İnhale siklosporin formülasyonları klinik geliştirme aşamasındadır ve propilen glikol ve lipozom dispersiyonları içinde bir çözelti içerir.[64][65]
Siklosporin şu anda Avrupa'da travmatik beyin hasarında nöronal hücresel hasarı ve reperfüzyon hasarını (faz III) iyileştirme yeteneğini belirlemek için faz II/III (uyarlanabilir) bir klinik çalışmadadır. Bu çok merkezli çalışma, NeuroVive Pharma ve Avrupa Beyin Hasarı Konsorsiyumu tarafından NeuroVive'ın NeuroSTAT (kardiyoproteksiyon ticari adıyla CicloMulsion olarak da bilinir) adlı siklosporin formülasyonu kullanılarak düzenlenmektedir. Bu formülasyonda kremofor ve etanol yerine bir lipid emülsiyon bazı kullanılmaktadır.[66] NeuroSTAT bir faz I çalışmasında Sandimmune ile karşılaştırılmış ve biyoeşdeğer olduğu bulunmuştur. Bu çalışmada NeuroSTAT, kremofor ve etanol bazlı ürünlerde bulunan anafilaktik ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarını göstermemiştir.[67]
Siklosporin, travmatik beyin hasarı gibi durumlarda olası bir nöroprotektif ajan olarak araştırılmış ve hayvan deneylerinde yaralanmayla ilişkili beyin hasarını azalttığı gösterilmiştir.[68] Siklosporin, kafa travması ve nörodejeneratif hastalıklarla ilişkili hasarın çoğuna neden olduğu tespit edilen mitokondriyal geçirgenlik geçiş porunun oluşumunu engeller. Siklosporinin nöroprotektif özellikleri ilk olarak 1990'ların başında iki araştırmacı (Eskil Elmér ve Hiroyuki Uchino) hücre nakli üzerine deneyler yaparken keşfedilmiştir. İstenmeyen bir bulgu, siklosporin A'nın kan-beyin bariyerini geçtiğinde güçlü bir şekilde nöroprotektif olduğuydu.[69] Aynı mitokondriyal yıkım süreci, MPT gözeneğinin açılması yoluyla travmatik beyin hasarlarını çok daha kötü hale getirmektedir.[70]
Siklosporin deneysel olarak kardiyak hipertrofiyi (hücre hacminde artış) tedavi etmek için kullanılmıştır.[31][71]
Mitokondriyal geçirgenlik geçiş porunun (MPTP) uygunsuz şekilde açılması, iskemi (dokuya kan akışının kısıtlanması)[31] ve reperfüzyon hasarında (iskemi sonrasında dokuya kan akışı geri döndüğünde meydana gelen hasar),[31]miyokard enfarktüsü (kalp krizi) sonrasında[32] ve mitokondriyal DNA polimerazda mutasyonlar meydana geldiğinde ortaya çıkar.[31] Kalp, kasılma döngü hızlarını artırmak için hücre içi Ca+2'yi artırarak hastalık durumunu telafi etmeye çalışır.[34] Konstitütif olarak yüksek mitokondriyal Ca+2 uygunsuz MPTP açılmasına neden olarak kardiyak fonksiyon aralığında bir azalmaya yol açar ve sorunu telafi etme girişimi olarak kardiyak hipertrofiye yol açar.[32][34]
Siklosporin A'nın kardiyak miyositleri birçok şekilde etkileyerek kardiyak hipertrofiyi azalttığı gösterilmiştir. Siklosporin A, MPTP'nin açılmasını engellemek için siklofilin D'ye bağlanır ve böylece programlanmış hücre ölümüne neden olabilecek protein sitokrom C salınımını azaltır.[31][34][72] CypD, MPTP içinde kapı görevi gören bir proteindir; siklosporin A tarafından bağlanması MPTP'nin uygunsuz açılma miktarını azaltır, bu da intramitokondriyal Ca+2'yi azaltır.[34] İntramitokondriyal Ca+2'nin azaltılması, orijinal kardiyak yanıtta neden olunan kardiyak hipertrofinin tersine çevrilmesini sağlar.[34] Sitokrom C salınımının azaltılması, yaralanma ve hastalık sırasında hücre ölümünün azalmasına neden olmuştur.[31] Siklosporin A ayrıca fosfataz kalsinörin yolunu (14) da inhibe eder.[31][32][73] Bu yolun inhibisyonunun miyokardiyal hipertrofiyi azalttığı gösterilmiştir.[32][71][73]
İlaç, Amerika Birleşik Devletleri'nde köpeklerde atopik dermatit tedavisi için onaylanmıştır.[74] İlacın insan formundan farklı olarak, köpeklerde kullanılan daha düşük dozlar, ilacın bir immünomodülatör olarak hareket ettiği ve insanlara göre daha az yan etkiye sahip olduğu anlamına gelir. Bu ürünü kullanmanın faydaları arasında, durumu kontrol altına almak için eşzamanlı tedavilere olan ihtiyacın azalması yer almaktadır. Merck'in bir parçası olan Intervet tarafından üretilen Optimmune adlı köpekler için oftalmik bir merhem olarak mevcuttur. Ayrıca sebasöz adenit (yağ bezlerine karşı bağışıklık yanıtı), pemfigus foliaceus (otoimmün kabarcıklı deri hastalığı), inflamatuar bağırsak hastalığı, anal furunküloz (anal iltihaplı hastalık) ve myastenia gravis (nöromüsküler bir hastalık) tedavisinde de kullanılır.[74][75]
^World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Cenevre: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
^World Health Organization (2021). World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Cenevre: World Health Organization. hdl:10665/345533. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
^Reinhard T (2000). "Lokales Cyclosporin A bei Nummuli nach Keratoconjunctivitis epidemica Eine Pilotstudie - Springer". Der Ophthalmologe. 97 (11): 764-768. doi:10.1007/s003470070025. PMID11130165.
^Dijkmans BA, van Rijthoven AW, Goei Thè HS, Boers M, Cats A (August 1992). "Cyclosporine in rheumatoid arthritis". Seminars in Arthritis and Rheumatism. 22 (1): 30-36. doi:10.1016/0049-0172(92)90046-g. PMID1411580.
^Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, Gelernt I, Bauer J, Galler G, Michelassi F, Hanauer S (June 1994). "Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy". The New England Journal of Medicine. 330 (26): 1841-5. doi:10.1056/NEJM199406303302601. PMID8196726.
^Robert N, Wong GW, Wright JM (January 2010). "Effect of cyclosporine on blood pressure". Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD007893. doi:10.1002/14651858.CD007893.pub2. PMID20091657.
^Figg WD (February 1990). "Cyclosporine-induced hyperuricemia and gout". The New England Journal of Medicine. 322 (5): 334-336. doi:10.1056/NEJM199002013220514. PMID2296276.
^IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risk to Humans (2012). Ciclosporin (İngilizce). International Agency for Research on Cancer. 28 Ağustos 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 23 Şubat 2018.
^Ganong WF (2005). "27". Review of medical physiology (22.22isbn=978-0-07-144040-0 bas.). New York: McGraw-Hill Medical. s. 530.
^abcdefghiMott JL, Zhang D, Freeman JC, Mikolajczak P, Chang SW, Zassenhaus HP (July 2004). "Cardiac disease due to random mitochondrial DNA mutations is prevented by cyclosporin A". Biochemical and Biophysical Research Communications. 319 (4): 1210-5. doi:10.1016/j.bbrc.2004.05.104. PMID15194495.
^abcdeYoun TJ, Piao H, Kwon JS, Choi SY, Kim HS, Park DG, Kim DW, Kim YG, Cho MC (December 2002). "Effects of the calcineurin dependent signaling pathway inhibition by cyclosporin A on early and late cardiac remodeling following myocardial infarction". European Journal of Heart Failure. 4 (6): 713-8. doi:10.1016/S1388-9842(02)00120-4. PMID12453541.
^Morciano G, Giorgi C, Bonora M, Punzetti S, Pavasini R, Wieckowski MR, Campo G, Pinton P (January 2015). "Molecular identity of the mitochondrial permeability transition pore and its role in ischemia-reperfusion injury". Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 78: 142-53. doi:10.1016/j.yjmcc.2014.08.015. hdl:11392/2149014. PMID25172387.
^Borel JF (June 2002). "History of the discovery of cyclosporin and of its early pharmacological development". Wiener Klinische Wochenschrift. 114 (12): 433-7. PMID12422576.
^Lawen A (October 2015). "Biosynthesis of cyclosporins and other natural peptidyl prolyl cis/trans isomerase inhibitors". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 1850 (10): 2111-20. doi:10.1016/j.bbagen.2014.12.009. PMID25497210.
^Dittmann J, Wenger RM, Kleinkauf H, Lawen A (January 1994). "Mechanism of cyclosporin A biosynthesis. Evidence for synthesis via a single linear undecapeptide precursor". Journal of Biological Chemistry. 269 (4): 2841-6. doi:10.1016/S0021-9258(17)42019-9. PMID8300618.
^di Salvo ML, Florio R, Paiardini A, Vivoli M, D'Aguanno S, Contestabile R (January 2013). "Alanine racemase from Tolypocladium inflatum: a key PLP-dependent enzyme in cyclosporin biosynthesis and a model of catalytic promiscuity". Archives of Biochemistry and Biophysics. 529 (2): 55-65. doi:10.1016/j.abb.2012.11.011. PMID23219598.
^Cheng M (2013). "Hartmann Stahelin (1925-2011) and the contested history of cyclosporin A". Clinical Transplantation. 27 (3): 326-329. doi:10.1111/ctr.12072. PMID23331048.
^Borel JF, Feurer C, Gubler HU, Stähelin H (July 1976). "Biological effects of cyclosporin A: a new antilymphocytic agent". Agents and Actions. 6 (4): 468-75. doi:10.1007/bf01973261. PMID8969.
^Rüegger A, Kuhn M, Lichti H, Loosli HR, Huguenin R, Quiquerez C, von Wartburg A (1976). "[Cyclosporin A, a Peptide Metabolite from Trichoderma polysporum (Link ex Pers.) Rifai, with a remarkable immunosuppressive activity]" [Cyclosporin A, a Peptide Metabolite from Trichoderma polysporum (Link ex Pers.) Rifai, with a remarkable immunosuppressive activity]. Helvetica Chimica Acta (Almanca). 59 (4): 1075-92. doi:10.1002/hlca.19760590412. PMID950308.
^Kolata G (September 1983). "FDA speeds approval of cyclosporin". Science. 221 (4617): 1273. Bibcode:1983Sci...221.1273K. doi:10.1126/science.221.4617.1273-a. PMID17776314. On 2 September (1983), the Food and Drug Administration approved cyclosporin, a new drug that suppresses the immune system.
^"Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products [Click on "Approval Date(s) and History]". United States Food and Drug Administration. 1 Mart 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Drug Name(s): Sandimmune (Cyclosporine), Company: Novartis, Action Date: 11/14/1983, Action Type: Approval, Submission Classification: Type 1 - New Molecular Entity, Review Priority: Priority
^Trammer B, Amann A, Haltner-Ukomadu E, Tillmanns S, Keller M, Högger P (November 2008). "Comparative permeability and diffusion kinetics of cyclosporine A liposomes and propylene glycol solution from human lung tissue into human blood ex vivo". European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 70 (3): 758-64. doi:10.1016/j.ejpb.2008.07.001. PMID18656538.
^Sullivan PG, Thompson M, Scheff SW (February 2000). "Continuous infusion of cyclosporin A postinjury significantly ameliorates cortical damage following traumatic brain injury". Experimental Neurology. 161 (2): 631-7. doi:10.1006/exnr.1999.7282. PMID10686082.
^Uchino H, Elmér E, Uchino K, Lindvall O, Siesjö BK (December 1995). "Cyclosporin A dramatically ameliorates CA1 hippocampal damage following transient forebrain ischaemia in the rat". Acta Physiologica Scandinavica. 155 (4): 469-71. doi:10.1111/j.1748-1716.1995.tb09999.x. PMID8719269.