Farmakokinetika, skraćeno PK, (od starogrčkog pharmakon "lek" i kinetikos "vezano za kretanje") je grana farmakologije koja se bavi izučavanjem promena supstanci doziranih u žive organizme. Reč farmakokinetika prvi put uveo je Friedrich Hartmut Dost 1953. godine u Nemačkoj i disciplinu definisao kao nauku kvantitativne analize odnosa između organizma i leka. Supstance od interesa su farmaceutski agensi, hormoni, nutrijenti, i toksini. Ona pokušava da otkrije sudbinu leka od momenta njegovog unosa do tačke u kojoj je kompletno eliminisan iz tela.
Farmakokinetika se može jednostavno definisati kao to što telo radi leku, dok je farmakodinamika usredsređena na to što lek radi telu.[1]
Farmakokinetika opisuje kako telo deluje na specifični lek nakon doziranja putem mehanizama apsorpcije i distribucije, kao i hemijske promene supstane u telu (e.g. posredstvom metaboličkih enzima kao što su enzimi citohrom P450 ili glukuronoziltransferaza), i efekte i puteve izlučivanja metabolita leka.[2] Farmakokinetička svojstva leka mogu da budu uslovljena faktorima poput mesta administriranja i doze leka. Ti faktori mogu da utiču na brzinu apsorpcije.[3] Farmakokinetika se često studira zajedno sa farmakodinamikom.
Farmakokinetika opisuje kako telo utiče na određeni ksenobiotik/hemikaliju nakon primene kroz mehanizme apsorpcije i distribucije, kao i na metaboličke promene supstance u telu (npr. metaboličkim enzimima kao što su citohrom P450 ili enzimi glukuronoziltransferaze), i efekte i putevi izlučivanja metabolita leka.[4] Na farmakokinetička svojstva hemikalija utiču način primene i doza primenjenog leka. Ovo može uticati na stopu apsorpcije.[5]
Modeli su razvijeni da pojednostave konceptualizaciju mnogih procesa koji se odvijaju u interakciji između organizma i hemijske supstance. Jedan od njih, multipregradni model, je najčešće korišćena aproksimacija stvarnosti; međutim, složenost koja je uključena u dodavanje parametara sa tim pristupom modelovanju znači da se najčešće koriste monokompartmentalni modeli i iznad svega dvopartmentalni modeli. Različiti odeljci na koje je model podeljen obično se nazivaju ADME šema (takođe se nazivaju i LADME ako je oslobađanje uključeno kao poseban korak od apsorpcije):
Sledeće su najčešće merene farmakokinetičke metrike:[8] Jedinice doze u tabeli su molske (mol) i molarne (M). Da biste izrazili metriku tabele u jedinicama mase, umesto količina supstance, jednostavno zamenite 'mol' sa 'g' i 'M' sa 'g/dm3'. Slično, druge jedinice u tabeli mogu biti izražene u jedinicama ekvivalentne dimenzije skaliranjem.[9]
Karakteristika | Description | Simbol | Jedinica | Formula | Vrednost radnog primera |
---|---|---|---|---|---|
Doza | Količina primenjenog leka. | Dizajnirani parameter | 500 mmol | ||
Interval doziranja | Vreme između davanja doze leka. | Dizajnirani parameter | 24 h | ||
Cmax | Maksimalna koncentracija leka u plazmi nakon primene. | Direktno merenje | 60,9 mmol/L | ||
tmax | Vreme da se dostigne Cmax. | Direktno merenje | 3,9 h | ||
Cmin | Najniža koncentracija koju lek dostigne pre primene sledeće doze. | Direktno merenje | 27,7 mmol/L | ||
Cavg | Prosečna koncentracija leka u plazmi tokom intervala doziranja u stabilnom stanju. | 55,0 h×mmol/L | |||
Zapremina distribucije | Prividna zapremina u kojoj se lek distribuira (tj. parametar koji povezuje koncentraciju leka u plazmi sa količinom leka u telu). | 6,0 L | |||
Koncentracija | Količina leka u datoj zapremini plazme. | 83,3 mmol/L | |||
Poluvreme apsorpcije | Vreme potrebno da se 50% date doze leka apsorbuje u sistemsku cirkulaciju.[10] | 1,0 h | |||
Konstanta brzine apsorpcije | Brzina kojom lek ulazi u telo oralnim i drugim ekstravaskularnim putevima. | 0,693 h−1 | |||
Poluživot eliminacije | Vreme potrebno da koncentracija leka dostigne polovinu prvobitne vrednosti. | 12 h | |||
Konstanta brzine eliminacije | Brzina kojom se lek uklanja iz tela. | 0,0578 h−1 | |||
Brzina infuzije | Brzina infuzije potrebna za uravnoteženje eliminacije. | 50 mmol/h | |||
Površina ispod krive | Integral krive koncentracija-vreme (posle pojedinačne doze ili u stabilnom stanju). | 1.320 h×mmol/L | |||
Čišćenje | Zapremina plazme očišćene od leka u jedinici vremena. | 0,38 L/h | |||
Biološka raspoloživost | Sistemski dostupna frakcija leka. | Bezjedinično | 0,8 | ||
Fluktuacija | Vršna fluktuacija unutar jednog intervala doziranja u stabilnom stanju. |
gde je |
41,8% |
Bioanalitičke metode su neophodne za konstruisanje profila koncentracija-vreme. Za merenje koncentracije lekova u biološkoj matrici, najčešće plazmi, koriste se hemijske tehnike. Odgovarajuće bioanalitičke metode treba da budu selektivne i osetljive. Na primer, mikroskalna termoforeza može da se koristi da se kvantifikuje kako biološka matrica/tečnost utiče na afinitet leka za njegovu biološku metu.[11][12]
Farmakokinetika se često proučava korišćenjem masene spektrometrije zbog složene prirode matriksa (često plazme ili urina) i potrebe za visokom osetljivošću za posmatranje koncentracija nakon niske doze i dugog vremenskog perioda. Najčešća instrumentacija koja se koristi u ovom vidu primene je LC-MS sa trostrukim kvadrupolnim masenim spektrometrom. Tandemska masena spektrometrija se obično koristi radi dodatne specifičnosti. Standardne krive i interni standardi se koriste za kvantifikaciju obično pojedinačnog leka u uzorcima. Uzorci predstavljaju različite vremenske tačke dok se farmaceutski lek primenjuje, a zatim metaboliše ili uklanja iz tela. Prazni uzorci uzeti pre davanja su važni u određivanju pozadine i obezbeđivanju integriteta podataka sa tako složenim matricama uzoraka. Velika pažnja se poklanja linearnosti standardne krive; međutim, uobičajeno je koristiti prilagođavanje krive sa složenijim funkcijama kao što su kvadratne, pošto odziv većine masenih spektrometara nije linearan u velikim opsezima koncentracije.[13][14][15]
Trenutno postoji značajno interesovanje za korišćenje masene spektrometrije veoma visoke osetljivosti za studije mikrodoziranja, koje se vide kao obećavajuća alternativa eksperimentisanju na životinjama.[16] Nedavne studije pokazuju da se sekundarna elektrosprejna jonizacija (SESI-MS) može koristiti u praćenju lekova, što pruža prednost izbegavanja žrtvovanja životinja.[17]