A HMG-CoA redutase ou 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA redutase, abreviada oficialmente como HMGCR (EC1.1.1.88 para a dependente de NADH, e EC1.1.1.34 para a dependente de NADPH) é o encima limitante que controla a vía do mevalonato, a vía metabólica que se utiliza para producir colesterol e outros isoprenoides. Normalmente nas células de mamíferos este encima é suprimido polo colesterol procedente da degradación de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) que se uniron ao receptor de LDL e entraron na célula, e de especies oxidadas do colesterol. Inhibidores competitivos desta redutase inducen a expresión do receptor de LDL no fígado, o cal á súa vez incrementa o catabolismo das LDL do plasma e rebaixa a concentración plasmática de colesterol, que é un importante determinante da aterosclerose.[1] Este encima é a diana dos medicamentos que rebaixan o colesterol chamados estatinas.
A HMG-CoA redutase está ancorada na membrana do retículo endoplasmático, e durante moito tempo se pensou que tiña sete dominios transmembrana, co sitio activo localizado nun longo dominio carboxilo terminal no citosol. Porén, estudos máis recentes atoparon que contén oito dominios transmembrana.[2]
Nos humanos, o xene que codifica a HMG-CoA redutase está localizado no brazo longo do cromosoma 5 (5q13.3-14).[3] Encimas relacionados coa mesma función están tamén presentes noutros animais, plantas e bacterias.
A principal isoforma (isoforma 1) da HMG-CoA redutase en humanos ten unha lonxitude de 888 aminoácidos. É unha proteína transmembrana politópica (é dicir, posúe moitos segmentos de hélice alfa transmembranas). Contén dous dominios principais:
un dominio sensible ao esterol N-terminal (intervalo de aminoácidos: 88-218), que se une a grupos esterol. A unión do colesterol a esta rexión inhibe a actividade do dominio catalítico.
un dominio catalítico C-terminal (intervalo de aminácidos: 489-871), concretamente o dominio de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA redutase. Este dominio é necesario para a correcta actividade encimática da proteína.
A isoforma 2 ten 835 aminoácidos. Esta variante é máis curta porque carece dun exón na rexión media, aínda que isto non afecta a ningún dos dominios mencionados antes.
Entre estes fármacos están a rosuvastatina (CRESTOR), lovastatina (Mevacor), atorvastatina (Lipitor), pravastatina (Pravachol), fluvastatina (Lescol), pitavastatina (Livalo), e simvastatina (Zocor).[5] O extracto de arroz de lévedo vermello (un arroz fermentado cultivado cun lévedo vermello), unha das fontes fúnxicas nas que se descubriron as estatinas, contén varias moléculas naturais que rebaixan os niveis de colesterol chamadas monacolinas. A máis activa destas é a monacolina K, ou lovastatina (primeiro vendida como Mevacor, e agora dispoñible como xenérico).[6]
Vytorin é un fármaco que combina o uso de simvastatina e ezetimibe, que retarda a formación de colesterol en todas as células do corpo, e xunto co ezetimibe reduce a absorción intestinal de colesterol, normalmente nun 53%.[7]
A HMG-CoA redutase é activa cando a glicosa sanguínea é alta. As funcións básicas da insulina e o glicagón son manter a homeostase da glicosa. Así, ao controlar os niveis de azucre sanguíneos, afecta indirectamente á actividade da HMG-CoA redutase, pero un decrecemento na actividade do encima está causado por unha proteína quinase activada por AMP, que responde a un incremento na concentración de AMP, e tamén á leptina.
Como a reacción catalizada pola HMG-CoA redutase é o paso limitante da síntese do colesterol, este encima representa a única diana importante para os fármacos actuais para a redución do colesterol en humanos. A importancia médica da HMG-CoA redutase vai alén do seu papel directo na síntese do colesterol, xa que se descubriu que as estatinas poden ofrecer beneficios para a saúde cardiovascular independentemente da redución do colesterol.[8] As estatinas teñen propiedades antiinflamatorias,[9] principalmente como resultado da súa capacidade para limitar a produción de isoprenoides clave que cómpren para unha parte augas abaixo da resposta inflamatoria. Ao bloquear a síntese de isoprenoides, as estatinas mostráronse prometedoras para tratar a esclerose múltiple en modelos de ratos, unha enfermidade inflamatoria autoinmune.[10]
A HMG-CoA redutase é un importante encima no desenvolvemento. A inhibición da súa actividade e a conseguinte falta de isoprenoides pode orixinar defectos na migración de células xerminais[11] e hemorraxias intracerebrais.[12]
A transcrición do xene da redutase é potenciada pola proteína que se une ao elemento regulador de esterois (SREBP, sterol regulatory element binding protein). Esta proteína únese ao elemento regulador de esterois (SRE, sterol regulatory element), situado no extremo 5' do xene da redutase. Cando a SREBP está inactiva, está unida ás membranas do retículo endoplasmático ou á membrana nuclear xunto con outra proteína chamada proteína activadora da clivaxe de SREBP (SCAP, cleavage-activating protein). Cando os niveis de colesterol diminúen, a SREBP é liberada da membrana por proteólise e migra ao núcleo celular, onde se une ao SRE e a transcrición é potenciada. Se os niveis de colesterol aumentan, a clivaxe proteolítica da SREBP na membrana cesa e as proteínas deste tipo que chegaran ao núcleo son rapidamente degradadas.
Os niveis crecentes de esterois incrementan a susceptibilidade do encima redutase á degradación asociada co retículo endoplasmático e á proteólise. As hélices 2 a 6 (dun total de 8) do dominio transmembrana da HMG-CoA redutase perciben os niveis altos de colesterol, o que leva á exposición da lisina 248 do encima. Este residuo de lisina pode ser ubiquitinado pola E3 ligase AMFR, o que serve como sinal para a degradación proteolítica.
A regulación a curto prazo da HMG-CoA redutase faise por inhibición por fosforilación (da serina 872, en humanos[16]). Hai algunhas décadas pensábase que a actividade da HMG-CoA redutase a controlaba unha fervenza de encimas: críase que unha quinase da HMG-CoA redutase inactivaba o encima, e esta quinase á súa vez era activada tamén por fosforilación por unha quinase da quinase da HMG-CoA redutase. Unha excelente revisión da regulación da vía do mevalonato feita polos premio Noble Joseph Goldstein e Michael Brown engadiu máis detalles: a HMG-CoA redutase é fosforilada e inactivada pola proteína quinase activada por AMP, que tamén fosforila e inactiva á acetil-CoA carboxilase, o encima limitante da biosíntese de ácidos graxos.[17] Así, ambas as rutas que utilizan o acetil-CoA para a síntese de lípidos son inactivadas cando a carga de enerxía na célula é baixa, e as concentracións de AMP aumentan. Fixéronse moitas investigacións para identificar as quinases de augas arriba da ruta que fosforilan e activan a proteína quinase activada por AMP.[18]
↑"Is there a "best" statin drug?". The Johns Hopkins Medical Letter Health After 5015 (11): 4–5. Jan 2004. PMID14983817.
↑Lin YL, Wang TH, Lee MH, Su NW (Jan 2008). "Biologically active components and nutraceuticals in the Monascus-fermented rice: a review". Applied Microbiology and Biotechnology77 (5): 965–73. PMID18038131. doi:10.1007/s00253-007-1256-6.
↑Flores NA (Sep 2004). "Ezetimibe + simvastatin (Merck/Schering-Plough)". Current Opinion in Investigational Drugs5 (9): 984–92. PMID15503655.
↑Arnaud C, Veillard NR, Mach F (Apr 2005). "Cholesterol-independent effects of statins in inflammation, immunomodulation and atherosclerosis". Current Drug Targets. Cardiovascular & Haematological Disorders5 (2): 127–34. PMID15853754. doi:10.2174/1568006043586198.
↑Stüve O, Youssef S, Steinman L, Zamvil SS (Jun 2003). "Statins as potential therapeutic agents in neuroinflammatory disorders". Current Opinion in Neurology16 (3): 393–401. PMID12858078. doi:10.1097/01.wco.0000073942.19076.d1 (inactivo 2015-01-01).
↑Thorpe JL, Doitsidou M, Ho SY, Raz E, Farber SA (Feb 2004). "Germ cell migration in zebrafish is dependent on HMGCoA reductase activity and prenylation". Developmental Cell6 (2): 295–302. PMID14960282. doi:10.1016/S1534-5807(04)00032-2.
↑Meigs TE, Simoni RD (Sep 1997). "Farnesol as a regulator of HMG-CoA reductase degradation: characterization and role of farnesyl pyrophosphatase". Archives of Biochemistry and Biophysics345 (1): 1–9. PMID9281305. doi:10.1006/abbi.1997.0200.
↑Keller RK, Zhao Z, Chambers C, Ness GC (Apr 1996). "Farnesol is not the nonsterol regulator mediating degradation of HMG-CoA reductase in rat liver". Archives of Biochemistry and Biophysics328 (2): 324–30. PMID8645011. doi:10.1006/abbi.1996.0180.
↑Goldstein JL, Brown MS (Feb 1990). "Regulation of the mevalonate pathway". Nature343 (6257): 425–30. PMID1967820. doi:10.1038/343425a0.
↑ 18,018,1Hardie DG, Scott JW, Pan DA, Hudson ER (Jul 2003). "Management of cellular energy by the AMP-activated protein kinase system". FEBS Letters546 (1): 113–20. PMID12829246. doi:10.1016/S0014-5793(03)00560-X.
Hodge VJ, Gould SJ, Subramani S, Moser HW, Krisans SK (Dec 1991). "Normal cholesterol synthesis in human cells requires functional peroxisomes". Biochemical and Biophysical Research Communications181 (2): 537–41. PMID1755834. doi:10.1016/0006-291X(91)91222-X.
Ramharack R, Tam SP, Deeley RG (Nov 1990). "Characterization of three distinct size classes of human 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase mRNA: expression of the transcripts in hepatic and nonhepatic cells". DNA and Cell Biology9 (9): 677–90. PMID1979742. doi:10.1089/dna.1990.9.677.
Luskey KL, Stevens B (Aug 1985). "Human 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase. Conserved domains responsible for catalytic activity and sterol-regulated degradation". The Journal of Biological Chemistry260 (18): 10271–7. PMID2991281.
Humphries SE, Tata F, Henry I, Barichard F, Holm M, Junien C, Williamson R (1986). "The isolation, characterisation, and chromosomal assignment of the gene for human 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, (HMG-CoA reductase)". Human Genetics71 (3): 254–8. PMID2998972. doi:10.1007/BF00284585.
Beg ZH, Stonik JA, Brewer HB (Sep 1987). "Phosphorylation and modulation of the enzymic activity of native and protease-cleaved purified hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase by a calcium/calmodulin-dependent protein kinase". The Journal of Biological Chemistry262 (27): 13228–40. PMID3308873.
Osborne TF, Goldstein JL, Brown MS (Aug 1985). "5' end of HMG CoA reductase gene contains sequences responsible for cholesterol-mediated inhibition of transcription". Cell42 (1): 203–12. PMID3860301. doi:10.1016/S0092-8674(85)80116-1.
Lehoux JG, Kandalaft N, Belisle S, Bellabarba D (Oct 1985). "Characterization of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase in human adrenal cortex". Endocrinology117 (4): 1462–8. PMID3896758. doi:10.1210/endo-117-4-1462.
Boguslawski W, Sokolowski W (1984). "HMG-CoA reductase activity in the microsomal fraction from human placenta in early and term pregnancy". The International Journal of Biochemistry16 (9): 1023–6. PMID6479432. doi:10.1016/0020-711X(84)90120-4.
Nguyen LB, Salen G, Shefer S, Bullock J, Chen T, Tint GS, Chowdhary IR, Lerner S (Jul 1994). "Deficient ileal 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity in sitosterolemia: sitosterol is not a feedback inhibitor of intestinal cholesterol biosynthesis". Metabolism43 (7): 855–9. PMID8028508. doi:10.1016/0026-0495(94)90266-6.
Bennis F, Favre G, Le Gaillard F, Soula G (Oct 1993). "Importance of mevalonate-derived products in the control of HMG-CoA reductase activity and growth of human lung adenocarcinoma cell line A549". International Journal of Cancer. Journal International Du Cancer55 (4): 640–5. PMID8406993. doi:10.1002/ijc.2910550421.
Van Doren M, Broihier HT, Moore LA, Lehmann R (Dec 1998). "HMG-CoA reductase guides migrating primordial germ cells". Nature396 (6710): 466–9. PMID9853754. doi:10.1038/24871.
Cargill M, Altshuler D, Ireland J, Sklar P, Ardlie K, Patil N, Shaw N, Lane CR, Lim EP, Kalyanaraman N, Nemesh J, Ziaugra L, Friedland L, Rolfe A, Warrington J, Lipshutz R, Daley GQ, Lander ES (Jul 1999). "Characterization of single-nucleotide polymorphisms in coding regions of human genes". Nature Genetics22 (3): 231–8. PMID10391209. doi:10.1038/10290.
Aboushadi N, Engfelt WH, Paton VG, Krisans SK (Sep 1999). "Role of peroxisomes in isoprenoid biosynthesis". The Journal of Histochemistry and Cytochemistry47 (9): 1127–32. PMID10449533. doi:10.1177/002215549904700904.
Honda A, Salen G, Honda M, Batta AK, Tint GS, Xu G, Chen TS, Tanaka N, Shefer S (Feb 2000). "3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase activity is inhibited by cholesterol and up-regulated by sitosterol in sitosterolemic fibroblasts". The Journal of Laboratory and Clinical Medicine135 (2): 174–9. PMID10695663. doi:10.1067/mlc.2000.104459.