Razvoj i registracija leka su procesi potrebni da bi se nova lekovita supstanca, kombinacija lekovitih supstanci ili stara lekovita supstanca sa izmenjenom indikacijom ili kao nov farmaceutski oblik plasirala na tržište. U toku 2-12 godina istraživanja potrebno je uložiti oko 1,8 milijardi dolara, pri čemu tek 1 od 10 000 supstanci uspešno prođe sva testiranja, a od toga svaka treća povrati uloženi novac[1].
Greške do kojih je dolazilo u prošlosti, naročito primena talidomida, uticali su da proces registracije bude vrlo rigorozan. Da bi se olakšalo plasiranje leka proverenog od strane neke od relevantnih svetskih ustanova, u toku je proces harmonizacije propisa koji vode SAD, Evropska unija i Japan.
Najdužu, najkomplikovaniju i najrigorozniju proceduru prolaze nove supstance koje pretenduju da postanu lekovi. Do nove lekovite supstance dolazi se na nekoliko načina[2]:
Poslednji način je danas najzastupljeniji, a ovim prilazom je Džejms Blek otkrio adrenergičke beta blokatore i histaminske H2 blokatore (cimetidin), za šta je dobio Nobelovu nagradu za medicinu 1988. godine.
Nakon sinteze, nova supsanca ulazi u pretklinička ispitivanja. Farmaceutska kuća koja kreće u istraživanja leka popunjava patentnu prijavu, zahvaljujući čemu ima ekskluzivna prava na proizvodnju i prodaju lekova sa patentiranom lekovitom supstancom u narednih 20 godina. Kako istraživanja traju oko 10 godina, to proizvođač ima još toliko vremena da povrati uložena sredstva.
Pretklinička ispitivanja se obavljaju in vivo (na životinjama) in vitro. Za in vitro pretklinička ispitivanja se koriste[3]:
Tokom pretkliničkih ispitivanja izvode se farmakoinamske, farmakokinetičke i toksikološke studije. Da bi se izvršila sva predviđena ispitivanja potrebno je oko 5 godina[2].
Cilj farmakokinetičkih ispitivanja je spoznavanje ADME profila lekova, pre svega metabolizam i stepen vezivanja za proteine plazme. U tu svrhu se vrše paralelno ispitivanja na nekoliko životinjskih vrsta i kulturi humanih hepatocita, kako bi se ustanovilo kod koje životinjske vrste je metabolizam ispitivane supstance najbliži onom kod ljudi. Većina daljih ispitivanja metabolizma se onda izvodi in vivo na odabranoj vsti.
Farmakodinamska ispitivanja za cilj imaju potvrdu efikasnosti, a toksikološka bezbednosti leka. Toksikološka ispitivanja su najdugotrajnija, jer se pored određivanja akutne toksičnosti (smrtonosna doza leka) određuju i subakutna (6 meseci) i hronična (1-2 godine) toksičnost, teratogenost, uticaj na reproduktivnu sposobnost, kao i karcinogeni (2 godine) i mutageni potencijal supstance, za koje mogu biti potrebne godine da se ispolje. Ova ispitivanja zahtevaju žrtvovanje velikog broja životinja, i teži se da se bar neka izvode na in vitro modelima. Tako se danas mutageni potencijal određuje na bakterijama ili ćelijama sisara u kulturi.
Klinička ispitivanja lekova se sprovode na ljudima i služe za potvrdu i proveru podataka dobijenih u pretkliničkim ispitivanjima. Ovo je najduža faza u razvoju leka i može trajati i do 10 godina[1]. Sprovodi se u 3 faze:
Ako lek uspešno prođe sva klinička ispitivanja, proizvođač može dobiti dozvolu za stavljanje leka u promet.
U toku postmarketinške (postregistracione, IV) faze, prati se lek na tržištu, njegova efikasnost i bezbednost. Uticaj genetskih razlika na farmakodinamski, farmakokinetički i toksikološki profil leka najčešće se otkrije tek u ovoj fazi, zahvaljujući velikom broju podataka. Za razliku od kliničkih ispitivanja koja predstavljaju prospektivne studije (tj. studije koje su unapred planirane i kontrolisane), podaci dobijeni u IV fazi se obrađuju retrospektivnim studijama (statističkom analizom postojećih podataka onakvih kakvi jesu).
Regulatorna tela mogu zahtevati izradu retrospektivne studije, a mogu je sprovesti i proizvođači samoinicijativno, ako žele da prošire ciljanu populaciju, promene farmaceutski oblik ili režim doziranja, prošire indikacije, ili jednostavno da uporede kvalitet svog proizvoda sa konkurentskim.
Generici (generički lekovi) su lekovi identični po sastavu, dozi i farmaceutskom obliku nekom već registrovanom leku[4]. Registarcija generika obavlja se po skraćenom postupku. Najčešće je dovoljno dokazati jednaku efikasnost sa registrovanim (originalnim) lekom, što se u praksi svodi na ispitivanje bioekvivalencije. Dozvoljeno odstupanje bioraspoloživosti originalnog i generičkog leka je ±20%
Prilikom promene indikacije ili farmaceutskog oblika registracija se sprovodi po skraćenoj proceduri. Ispitivanja bezbednosti se ne zahtevaju (osim u slučaju povećanja doze), ali je neophodno dokazati efikasnost za novu indikaciju ili u novom obliku.
OTC preparati (engl. Over The Counter – preko pulta) su lekovi za čije izdavanje nije potreban lekarski recept. Da bi lek dobio OTC status, proizvođač mora da dokaže da lek ima veliku terapijsku širinu, da pacijent može lako i sigurno sam postaviti dijagnozu za čije je lečenje preparat indikovan, i mora posebno prilagoditi uputstvo za upotrebu, tako da ga i laik može potpuno razumeti.
U svetu postoji sve veća težnja ka samolečenju[4] tako da se proizvođači mogu nakon sprovođenja postmarketinških studija (nakon što pacijenti postanu upoznati sa novim lekom, njegovim doziranjem, kontraindikacijama i neželjenim dejstvima) odlučiti da traže preregistraciju leka u OTC.
Lekovi za retke indikacije (engl. Orphan Drugs – „lekovi siročići“) namenjeni su lečenju bolesti koje se javljaju u jednom slučaju u 200 000 ili ređe[4]. Ovi lekovi su potrebni zdravstvenom sistemu, ali se zbog malog tržišta proizvođačima ne isplati da ih registruju. Iz tog razloga, često države preuzimaju na sebe registraciju preparata, ili odobravaju uvoz bez registracije, ukoliko postoje podaci o pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima u nekoj od zemalja sa bliskom pravnom regulativom. Uvoz lekova predlažu zdravstvene ustanove ili (češće) udruženja obolelih od date bolesti, a odobravaju ministarstvo zdravlja ili agencija nadležna za izdavanje prava na promet.
(PDF) (PDF)