De Belgische wielerwedstrijdClassic Brugge-De Panne werd in 2021 voor de mannen gehouden op woensdag 24 maart en voor de vrouwen op donderdag 25 maart. De start van de onder de naam OxyClean Classic Brugge-De Panne verreden koers was in Brugge en de finish in De Panne.
De 45e editie voor de mannen werd over 203,9 kilometer verreden als onderdeel van de UCI World Tour 2021. De Belg Yves Lampaert, winnaar in 2020 en deze editie geen deelnemer, werd op de erelijst opgevolgd door de Ier Sam Bennett.
De vierde editie voor de vrouwen werd over 158,8 kilometer verreden als onderdeel van de UCI Women's World Tour 2021. De Nederlandse Lorena Wiebes, winnaar in 2020 en deze editie dertiende in de uitslag, werd op de erelijst opgevolgd door de Australische Grace Brown.