Xeroderma pigmentoso | |
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Malattia rara | |
Cod. esenz. SSN | RN0520 |
Specialità | genetica clinica |
Classificazione e risorse esterne (EN) | |
ICD-9-CM | 757.33 |
OMIM | 194400 |
MeSH | D014983 |
MedlinePlus | 001467 |
eMedicine | 1177889 |
Lo xeroderma pigmentoso (in sigla XP) è una genodermatosi a ereditarietà autosomica recessiva caratterizzata da elevata fotosensibilità, predisposizione allo sviluppo di neoplasie cutanee, prematuro invecchiamento della pelle e alterazioni nella riparazione del DNA.[1]
Il processo alterato riguardante la riparazione del DNA danneggiato, è dato dalla perdita genetica della sub-unità riparatrice dell'enzima di trascrizione TFIIH della polimerasi-II negli umani. La TFIIH infatti, oltre a essere un enzima di trascrizione con funzione elicasica (dipendente dall'idrolisi di ATP) e oltre alla funzione fosforilatrice degli amminoacidi presenti nella coda carboxilo-terminale della pol-II, ha una funzione riparatrice del DNA danneggiato perché può reclutare un complesso di riparazione per escissione di nucleotidi; è proprio quest'ultima funzione che manca ai pazienti con xenoderma pigmentoso.
Lo Xeroderma pigmentoso fu descritto per la prima volta nel 1874 da Hebra e Kaposi.[2] Nel 1882, Kaposi coniò il termine xeroderma pigmentosus per la condizione, riferendosi alla sua caratteristica pelle secca e pigmentata.[1] Le anomalie nella riparazione del DNA nello xeroderma pigmentoso sono state portate all'attenzione della comunità scientifica dagli studi di Cleaver nel 1968-1972 che descrisse la carente riparazione nei fibroblasti dai danni da radiazioni UV.[3][4] Dalle ricerche sullo XP alla fine del XX secolo è partita una riscrittura del concetto di cancerogenicità e di predisposizione genetica. La comprensione dell'eziologia dello xeroderma pigmentoso ha aiutato a comprendere i meccanismi biologici sottostanti molte altre malattie.[4][5]
Esistono sette sottogruppi principali ed una variante definiti dal profilo genetico:
Tipo | Gene | Loci | Nome |
Tipo A, I, XPA | XPA | 9q22.3 | Xeroderma pigmentoso gruppo A |
Tipo B, II, XPB | XPB | 2q21 | Xeroderma pigmentoso gruppo B |
Tipo C, III, XPC | XPC | 3p25 | Xeroderma pigmentoso gruppo C |
Tipo D, IV, XPD | XPD ERCC6 | 19q13.2-q13.3 , 10q11 | Xeroderma pigmentoso gruppo D o malattia di DeSanctis-Cacchione |
Tipo E, V, XPE | DDB2 | 11p12-p11 | Xeroderma pigmentoso gruppo E |
Tipo F, VI, XPF | ERCC4 | 16p13.3-p13.13 | Xeroderma pigmentoso gruppo F |
Tipo G, VII, XPG | RAD2 ERCC5 | 13q33 | Xeroderma pigmentoso gruppo G |
Tipo V, XPV | POLH | 6p21.1-p12 | Xeroderma pigmentoso gruppo variante |
Lo xeroderma pigmentoso colpisce egualmente entrambi i sessi e ha un'incidenza di un caso ogni 250.000-1.000.000 in USA ed Europa. In Giappone, Nord Africa e Pakistan è riportata una prevalenza di 1 ogni 40.000-100.000. Il gruppo più comune negli USA è quello C, mentre in Giappone è quello A. Piuttosto comuni anche quelli di gruppo D e lo XP variante. Come altre trasmissioni autosomiche recessive avviene più frequentemente quando sono più comuni le unioni tra consanguinei.[4][6][7]
La causa che comporta la nascita di tale anomalia è l'alterazione del meccanismo di riparazione del DNA quando vi è la creazione di un legame (dimero) fra molecole di timina, durante le quattro fasi addette alla ricostruzione. Questo si verifica per carenza di endonucleasi.[5]
Lo xeroderma pigmentoso mostra un'elevata variabilità clinica correlata sia al gene mutato che al tipo di mutazione presente.
I sintomi e segni più comuni sono[7]:
L'aspetto clinico della malattia è caratterizzato da pseudo-poichilodermia, che si sviluppa gradualmente, essendo predominante nelle aree esposte alla luce solare o scarsamente protette. I pazienti del gruppo A tendono a sviluppare problemi neurologici nella prima infanzia mentre quelli di gruppo D nella tarda infanzia. I pazienti di gruppo C invece non sviluppano problemi di questo tipo. I sintomi e i segni clinici presentano una fotosensibilità estrema, cheratosi, gran numero di lentiggini, comparsa di tumori cutanei. Nel gruppo D si mostrano bambini di bassa statura, capelli fragili, gran numero di lentiggini e scarsa intelligenza, nel gruppo C si arriva all'atassia.
La diagnosi si basa sui sintomi clinici e sulla ipersensibilità nei confronti delle radiazioni UV. Viene confermata dai test cellulari che individuano i difetti della riparazione del DNA. Normalmente, i primi segni cutanei compaiono tra l'età di 1 e 2 anni, quando alla nascita la pelle appariva normale. Il primo segno è spesso una reazione anormalmente grave dopo un'esposizione anche minima al sole: eritema insolito per intensità e durata nelle aree esposte. La diagnosi differenziale si pone con la tricotiodistrofia, la sindrome di Cockayne, cerebro-oculo-facio-scheletrica, e di Rothmund-Thomson, e la protoporfiria eritropoietica. È possibile la diagnosi prenatale mediante il dosaggio della UDS (test della sintesi non programmata del DNA) nei villi coriali o negli amniociti in coltura.[6][8]
Non esiste una cura per lo XP, ma ci sono modi per prevenire e trattare alcuni dei problemi ad esso associati. Alcune delle strategie utilizzate nella gestione dello XP includono[7]:
Lesioni cutanee piccole e precancerose come le cheratosi attiniche possono essere rimosse con azoto liquido. Le aree più grandi di pelle danneggiata dal sole possono essere trattate con 5-fluorouracile o imiquimod topico. In rari casi, il peeling del dermatoma o la dermoabrasione vengono utilizzate per rimuovere gli strati epidermici superficiali danneggiati. I cancri della pelle possono essere trattati utilizzando protocolli standard, tra cui la escissione chirurgica o la chemiochirurgia. L'isotretinoina o l'acitretina orali ad alte dosi possono essere utilizzate per prevenire nuovi tumori. I cancri delle palpebre, della congiuntiva e della cornea vengono solitamente trattati chirurgicamente. Il trapianto di cornea può essere necessario per soggetti con cheratite grave e opacità corneale.[7][8]
Il rischio di sviluppare tumori cutanei non-melanoma è 10.000 volte superiore a quello osservato nella popolazione generale, mentre il rischio di sviluppare melanoma prima dei 20 anni è maggiore di 2.000 volte.
Carcinomi a cellule basali e altri tumori maligni della pelle si verificano frequentemente in giovane età (spesso si verifica prima che il bambino abbia 5 anni). Il melanoma maligno metastatico e il carcinoma a cellule squamose sono le due cause più comuni di morte nelle vittime di XP. Meno del 40% degli individui con la malattia sopravvive oltre i 20 anni. Alcune vittime di XP con casi meno gravi riescono a vivere bene fino ai 40 anni (2/3 muoiono prima dell'età adulta). L'aspettativa di vita aumenta nei pazienti che evitano la luce solare e che si sottopongono a follow-up regolari per valutare e curare i tumori della pelle. La prognosi è buona nei pazienti senza disturbi neurologici e scrupolosamente protetti dai raggi UV.[1][5][6][9]