Nata a Middletown, in Ohio, frequenta la Wheaton High School a Silver Spring, Maryland.
Si laurea presso la Frostburg State University nel 1973.
Nel 1975 partecipa al Master of Fine Arts alla Southern Methodist University di Dallas, in Texas. È stata interprete o coautrice del musical Pump Boys and Dinettes, a Broadway, grazie al quale, nel 1982, vince una nomination al Tony Award come miglior musical.
Nel 1993 vince il Tony Award come miglior attrice per Redwood Curtain e verrà nominata per questo ambito premio altre 2 volte: nel 1994 come miglior attrice in un revival di William Inge's Picnic, e nel 1997 come migliore attrice per Steel Pier. L'attrice ha partecipato a vari episodi della serie statunitense Grey's Anatomy, mentre nel 2012 è apparsa come guest star in White Collar.
Nelle versioni in italiano delle opere in cui ha recitato, Debra Monk è stata doppiata da:
Aurora Cancian ne I ponti di Madison County, Law & Order: i due volti della giustizia (ep. 12x16), Damages, White Collar, Bull, La fantastica signora Maisel
Lorenza Biella ne L'amore e altri luoghi impossibili, Law & Order: i due volti della giustizia (ep. 5x02), Desperate Housewives - I segreti di Wisteria Lane, Grey's Anatomy