Hipotesis siklol adalah model struktural pertama dari protein terlipat dan globular.[1] Hipotesis ini dikembangkan oleh Dorothy Wrinch pada akhir 1930-an, dan didasarkan pada tiga asumsi. Pertama, hipotesis ini mengasumsikan bahwa dua gugus peptida dapat dihubungkan silang oleh reaksi siklol (Gambar 1); ikatan silang ini adalah analog kovalen dari ikatan hidrogen non-kovalen antara gugus peptida. Reaksi ini telah diamati pada ergopeptida dan senyawa lainnya. Kedua, diasumsikan bahwa, dalam beberapa kondisi, asam amino secara alami akan membuat jumlah ikatan silang siklol sebanyak mungkin, menghasilkan molekul siklol dan struktur siklol. Molekul dan struktur siklol ini tidak pernah diamati. Akhirnya, hipotesis mengasumsikan bahwa protein globular memiliki struktur tersier yang sesuai dengan padatan platonik dan polihedron semiteratur yang terbentuk dari struktur siklol tanpa tepian bebas. Molekul "siklol tertutup" seperti itu juga belum teramati.
Meskipun data selanjutnya menunjukkan bahwa model asli untuk struktur protein globular perlu diubah, beberapa elemen model siklol telah terverifikasi, seperti reaksi siklol itu sendiri dan hipotesis bahwa interaksi hidrofobik utamanya, bertanggung jawab terhadap pelipatan protein. Hipotesis siklol memicu banyak ilmuwan untuk meneliti pertanyaan dalam struktur dan sifat kimia protein, serta merupakan pendahulu dari model yang lebih akurat yang dihipotesiskan untuk DNA untai ganda dan struktur sekunder protein. Usulan dan pengujian model siklol juga memberikan ilustrasi yang sangat baik mengenai falsifiabilitas empiris yang berperan sebagai bagian dari metode ilmiah.