As tiorredoxinas son unha clase de pequenas proteínasredox que están presentes en virtualmente todos os organismos. Exerce un papel en moitos procesos biolóxicos importantes, incluíndo a sinalización redox. En humanos, as tiorredoxinas están codificadas polos xenesTXN (do cromosoma 9) e TXN2 (do cromosoma 22).[1][2] A mutación de perda de función de ambos os xenes das tiorredoxinas humanas é mortal no estadio de catro células do desenvolvemento embrionario humano. Aínda que non se comprende totalmente, a tiorredoxina é importante en medicina pola súa resposta ás especies reactivas do oxíxeno. Nas plantas, as tiorredoxinas regulan un espectro de funcións esenciais, que van desde o crecemento e floración ao desenvolvemento e xerminación de sementes. As tiorredoxinas xogan un papel na comunicación entre células.[3]
Distribución
Atópanse practicamente en todos os organismos coñecidos e son esenciais para a vida dos mamíferos.[4][5]
A tiorredoxina é unha proteína oxidorredutase de 12-kD. As proteínas tiorredoxinas tamén teñen unha estrutura terciaria característica denominada pregamento de tiorredoxina. O sitio activo contén un ditiol nun motivo CXXC. As dúas cisteínas que forman o ditiol son a clave para a capacidade da tiorredoxina de reducir outras proteínas.
Para a Trx1, este proceso empeza cando o residuo Cys32, un dos residuos conservados nno motivo CXXC da tiorredoxina, ataca o grupo oxidado do substrato.[10] Case inmediatamente despois deste evento a Cys35, que é o outro residuo conservado de Cys da Trx1, forma unha ponte disulfuro coa Cys32, transferindo así 2 electróns ao substrato, que está agora na súa forma reducida. A Trx1 oxidada é despois reducida pola tiorredoxina redutase, a cal á súa vez é reduida polo NADPH como se describe máis abaixo.[10]
A Trx1 pode regular as modificacións postraducionais non redox.[11] Nos ratos con sobreexpresión específica no corazón de Trx1, os estudos proteómicos atoparon que a proteína SMYD1 (proteína 1 que contén dominios SET e MYND), unha lisina metiltransferase altamente expresada en tecidos cardíacos e outros tecidos musculares, está tamén regulada á alza. Isto suxire que a Trx1 pode tamén xogar un papel na metilación de proteínas por medio da regulación da expresión de SMYD1, o cal é independente da súa actividade de oxidorredutase.[11]
As plantas teñen un complemento especialmente complexo de Trx composto de seis tipos ben definidos (Trxs f, m, x, y, h, e o) que se encontran en diversos compartimentos celulares e funcionan nun conxunto de procesos. As proteínas tiorredoxinas vexetais móvense de célula a célula, o que representa unha nova forma de comunicación celular nas plantas.[3]
AP1 por medio de Ref1. A Trx1 incrementa indirectamente a actividade de unión ao ADN da proteína activadora 1 (AP1) ao reducir o encima para a reparación do ADN factor redox 1 (Ref-1), o cal á súa vez reduce a AP1 nun exemplo de cadoiro de regulación redox.[20]
AMPK. A AMPK que funciona nos cardiomiocitos presérvase durante o estrés oxidativo debido a unha interacción entre a AMPK e a Trx1. Ao formarse unha ponte disulfuro entre as dúas proteínas, a Trx1 impide a formación e agregación de AMPK oxidada, permitindo así que a AMPK funcione normalmente e participe en cadoiros de sinalización.[21]
Efecto sobre a hipertrofia hepática
A Trx1 regula á baixa a hipertrofia cardíaca, que é o engrosamento das paredes dos ventrículos do corazón, por interaccións con varias dianas diferentes. A Trx1 regula á alza a actividade transcricional dos factores respiratorios nucleares 1 e 2 (NRF1 e NRF2) e estimula a expresión do receptor γ coactivador 1-α activado polo proliferador do peroxisoma (PGC-1α).[22][23] Ademais, a Trx1 reduce dous residuos de cisteína na histona deacetilase 4 (HDAC4), o cal permite que a HDAC4 sexa importada desde o citosol, onde se encontra a forma oxidada,[24] ao núcleo celular.[25] Unha vez no núcleo, a HDAC4 reduida regula á baixa a actividade de factores de transcrición como NFAT que son mediadores da hipertrofia cardíaca.[10] A Trx 1 tamén controla os niveis de microARN no corazón e inhibe a hipertrofia cardíaca ao regular á alza miR-98/let-7.[26] A Trx1 pode regular o nivel de expresión de SMYD1, e así pode modular indirectamente a metilación co obxectivo da protección cardíaca.[11]
↑Wollman EE, d'Auriol L, Rimsky L, Shaw A, Jacquot JP, Wingfield P, Graber P, Dessarps F, Robin P, Galibert F (outubro de 1988). "Cloning and expression of a cDNA for human thioredoxin". The Journal of Biological Chemistry263 (30): 15506–12. PMID3170595. doi:10.1016/S0021-9258(19)37617-3.
↑Arnér ES, Holmgren A (outubro de 2000). "Physiological functions of thioredoxin and thioredoxin reductase". European Journal of Biochemistry267 (20): 6102–9. PMID11012661. doi:10.1046/j.1432-1327.2000.01701.x.
↑Liu Y, Min W (xuño de 2002). "Thioredoxin promotes ASK1 ubiquitination and degradation to inhibit ASK1-mediated apoptosis in a redox activity-independent manner". Circulation Research90 (12): 1259–66. PMID12089063. doi:10.1161/01.res.0000022160.64355.62.
↑Matsumoto K, Masutani H, Nishiyama A, Hashimoto S, Gon Y, Horie T, Yodoi J (xullo de 2002). "C-propeptide region of human pro alpha 1 type 1 collagen interacts with thioredoxin". Biochemical and Biophysical Research Communications295 (3): 663–7. PMID12099690. doi:10.1016/s0006-291x(02)00727-1.
↑Makino Y, Yoshikawa N, Okamoto K, Hirota K, Yodoi J, Makino I, Tanaka H (xaneiro de 1999). "Direct association with thioredoxin allows redox regulation of glucocorticoid receptor function". The Journal of Biological Chemistry274 (5): 3182–8. PMID9915858. doi:10.1074/jbc.274.5.3182.
↑Li X, Luo Y, Yu L, Lin Y, Luo D, Zhang H, He Y, Kim YO, Kim Y, Tang S, Min W (abril de 2008). "SENP1 mediates TNF-induced desumoylation and cytoplasmic translocation of HIPK1 to enhance ASK1-dependent apoptosis". Cell Death and Differentiation15 (4): 739–50. PMID18219322. doi:10.1038/sj.cdd.4402303.
↑Nishiyama A, Matsui M, Iwata S, Hirota K, Masutani H, Nakamura H, Takagi Y, Sono H, Gon Y, Yodoi J (xullo de 1999). "Identification of thioredoxin-binding protein-2/vitamin D(3) up-regulated protein 1 as a negative regulator of thioredoxin function and expression". The Journal of Biological Chemistry274 (31): 21645–50. PMID10419473. doi:10.1074/jbc.274.31.21645.
↑Ago T, Yeh I, Yamamoto M, Schinke-Braun M, Brown JA, Tian B, Sadoshima J (2006). "Thioredoxin1 upregulates mitochondrial proteins related to oxidative phosphorylation and TCA cycle in the heart". Antioxidants & Redox Signaling8 (9–10): 1635–50. PMID16987018. doi:10.1089/ars.2006.8.1635.
↑Ago T, Liu T, Zhai P, Chen W, Li H, Molkentin JD, Vatner SF, Sadoshima J (xuño de 2008). "A redox-dependent pathway for regulating class II HDACs and cardiac hypertrophy". Cell133 (6): 978–93. PMID18555775. doi:10.1016/j.cell.2008.04.041.
Arnér ES, Holmgren A (outubro de 2000). "Physiological functions of thioredoxin and thioredoxin reductase". European Journal of Biochemistry267 (20): 6102–9. PMID11012661. doi:10.1046/j.1432-1327.2000.01701.x.
Nishinaka Y, Masutani H, Nakamura H, Yodoi J (2002). "Regulatory roles of thioredoxin in oxidative stress-induced cellular responses". Redox Report6 (5): 289–95. PMID11778846. doi:10.1179/135100001101536427.
Tonissen KF, Wells JR (xuño de 1991). "Isolation and characterization of human thioredoxin-encoding genes". Gene102 (2): 221–8. PMID1874447. doi:10.1016/0378-1119(91)90081-L.
Martin H, Dean M (febreiro de 1991). "Identification of a thioredoxin-related protein associated with plasma membranes". Biochemical and Biophysical Research Communications175 (1): 123–8. PMID1998498. doi:10.1016/S0006-291X(05)81209-4.
Forman-Kay JD, Clore GM, Wingfield PT, Gronenborn AM (marzo de 1991). "High-resolution three-dimensional structure of reduced recombinant human thioredoxin in solution". Biochemistry30 (10): 2685–98. PMID2001356. doi:10.1021/bi00224a017.
Jacquot JP, de Lamotte F, Fontecave M, Schürmann P, Decottignies P, Miginiac-Maslow M, Wollman E (decembro de 1990). "Human thioredoxin reactivity-structure/function relationship". Biochemical and Biophysical Research Communications173 (3): 1375–81. PMID2176490. doi:10.1016/S0006-291X(05)80940-4.
Forman-Kay JD, Clore GM, Driscoll PC, Wingfield P, Richards FM, Gronenborn AM (agosto de 1989). "A proton nuclear magnetic resonance assignment and secondary structure determination of recombinant human thioredoxin". Biochemistry28 (17): 7088–97. PMID2684271. doi:10.1021/bi00443a045.
Wollman EE, d'Auriol L, Rimsky L, Shaw A, Jacquot JP, Wingfield P, Graber P, Dessarps F, Robin P, Galibert F (outubro de 1988). "Cloning and expression of a cDNA for human thioredoxin". The Journal of Biological Chemistry263 (30): 15506–12. PMID3170595. doi:10.1016/S0021-9258(19)37617-3.
Heppell-Parton A, Cahn A, Bench A, Lowe N, Lehrach H, Zehetner G, Rabbitts P (marzo de 1995). "Thioredoxin, a mediator of growth inhibition, maps to 9q31". Genomics26 (2): 379–81. PMID7601465. doi:10.1016/0888-7543(95)80223-9.
Qin J, Clore GM, Kennedy WM, Huth JR, Gronenborn AM (marzo de 1995). "Solution structure of human thioredoxin in a mixed disulfide intermediate complex with its target peptide from the transcription factor NF kappa B". Structure3 (3): 289–97. PMID7788295. doi:10.1016/S0969-2126(01)00159-9.
Kato S, Sekine S, Oh SW, Kim NS, Umezawa Y, Abe N, Yokoyama-Kobayashi M, Aoki T (decembro de 1994). "Construction of a human full-length cDNA bank". Gene150 (2): 243–50. PMID7821789. doi:10.1016/0378-1119(94)90433-2.
Qin J, Clore GM, Gronenborn AM (xuño de 1994). "The high-resolution three-dimensional solution structures of the oxidized and reduced states of human thioredoxin". Structure2 (6): 503–22. PMID7922028. doi:10.1016/S0969-2126(00)00051-4.
Gasdaska PY, Oblong JE, Cotgreave IA, Powis G (agosto de 1994). "The predicted amino acid sequence of human thioredoxin is identical to that of the autocrine growth factor human adult T-cell derived factor (ADF): thioredoxin mRNA is elevated in some human tumors". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Structure and Expression1218 (3): 292–6. PMID8049254. doi:10.1016/0167-4781(94)90180-5.
Qin J, Clore GM, Kennedy WP, Kuszewski J, Gronenborn AM (maio de 1996). "The solution structure of human thioredoxin complexed with its target from Ref-1 reveals peptide chain reversal". Structure4 (5): 613–20. PMID8736558. doi:10.1016/S0969-2126(96)00065-2.
Weichsel A, Gasdaska JR, Powis G, Montfort WR (xuño de 1996). "Crystal structures of reduced, oxidized, and mutated human thioredoxins: evidence for a regulatory homodimer". Structure4 (6): 735–51. PMID8805557. doi:10.1016/S0969-2126(96)00079-2.
Andersen JF, Sanders DA, Gasdaska JR, Weichsel A, Powis G, Montfort WR (novembro de 1997). "Human thioredoxin homodimers: regulation by pH, role of aspartate 60, and crystal structure of the aspartate 60 --> asparagine mutant". Biochemistry36 (46): 13979–88. PMID9369469. doi:10.1021/bi971004s.
Maruyama T, Kitaoka Y, Sachi Y, Nakanoin K, Hirota K, Shiozawa T, Yoshimura Y, Fujii S, Yodoi J (novembro de 1997). "Thioredoxin expression in the human endometrium during the menstrual cycle". Molecular Human Reproduction3 (11): 989–93. PMID9433926. doi:10.1093/molehr/3.11.989.
Sahlin L, Stjernholm Y, Holmgren A, Ekman G, Eriksson H (decembro de 1997). "The expression of thioredoxin mRNA is increased in the human cervix during pregnancy". Molecular Human Reproduction3 (12): 1113–7. PMID9464857. doi:10.1093/molehr/3.12.1113.
Maeda K, Hägglund P, Finnie C, Svensson B, Henriksen A (novembro de 2006). "Structural basis for target protein recognition by the protein disulfide reductase thioredoxin". Structure14 (11): 1701–10. PMID17098195. doi:10.1016/j.str.2006.09.012.
