Presenilin-1 (PS-1) je presenilinskiprotein koji je kod ljudikodirangenomPSEN1. Genski lokusPSEN1 nalazi se u telomernoj polovini dugog (q) kraka hromosoma 14.[5] Presenilin-1 je jedan od četiri jezgarna proteina u kompleksu gama sekretaza, za koji se smatra da ima važnu ulogu u stvaranju amiloida beta (Aβ) iz amiloidnog proteinskog prekursora (APP ). Akumulacija amiloida-beta povezana je s početkom Alzheimerove bolesti.[6]
Presenilin ima topologiju transmembranskog domena 9, sa vanćelijskimC-krajem i citosolnimN-terminalom.[8][9] Presenilin se podvrgava endoproteolitskoj obradi za proizvodnju ~ 27-28 kDa N-terminalnih i ~16-17 kDa C-terminalnih fragmenata kod ljudi.[10] Nadalje, presenilin u ćelijama postoji uglavnom kao heterodimer fragmenata C– i N-kraja.[10] When presenilin 1 is overexpressed, the full length protein accumulates in an inactive form.[11] Based on evidence that a gamma-secretase inhibitor binds to the fragments,[12] the cleaved presenilin complex is considered to be the active form.[13]
Pretpostavlja se da presenilini reguliraju obradu APP -a svojim djelovanjem na gama sekretazu, enzim koji cijepa APP. Također, smatra se da su presenilini uključeni u cijepanje zareznog receptora, tako da oni ili direktno reguliraju aktivnost gama sekretaza ili su sami enzimi proteaza. Za ovaj gen identificirano je više varijanti alternativno prerađenih transkripta, a samo neki imaju tvrđenu prirodu pune dužine.[14]
Da bi istražili utjecaj mutacije gena glu280-do-ala presenilin-1 na regijsku cerebralnu perfuziju, primijenjeno je SPECT skeniranje kod 57 osoba jednog velikog rodoslova s ranom pojavom Alzheimerove bolesti. Uzorak je uključivao 23 osobe koje nisu bili nositelji mutacije PS1 i bili su kognitivno normalni, 18 koji su bili asimptomski i 16 koji su bili nositelji mutacija sa kliničkom dijagnozom AD. Asimptomski ispitanici sa PS1 mutacijama pokazali su smanjenu perfuziju u poređenju sa normalnim kontrolnim ispitanicima u hipokampusnom kompleksu, prednjem i zadnjem cingulatu, zadnjem parijetalnom režnju i prednjem čeonom režnju. Pacijenti s AD -om pokazali su smanjenu perfuziju u stražnjem parijetalnom i gornjem frontalnom korteksu u usporedbi s normalnim kontrolnim osobama. Ovaj metod diskriminirao je 86% ispitanika u tri grupe (p < 0,0005). Zaključeno je su da su regionalne abnormalnosti cerebralne perfuzije na osnovu SPECT-a uočljive prije razvoja kliničkih simptoma Alzheimerove bolesti kod nositelja mutacije glu280-ala PS1.
Analizom genotipa velikog kolumbijskog rodoslovba sa 109 nositela mutacije E280A PS1, uključujući 52 člana sa AD, otkrivemno je da je vjerovatnije da će osobe s najmanje jednim alelom APOE4 razviti AD u ranijoj dobi od onih bez alela APOE4, što ukazuje na epistatski efekt. Varijante promotora APOE nisu uticale ni na početak ni na trajanje bolesti.
Paralozi presenilinskih homologa vrlo sličnih sekvenci poznati su kod biljaka, beskičmenjaka i kičmenjaka. Pretragom različitih baza podataka mogu se identificirati porodice proteina homolognih presenilinima. Članovi ove porodice, homolozi presenilina, imaju značajne sličnosti u sekvenci sa presenilinima i također imaju po dva konzervirana ostatka aspartatske kiseline u susjednim predviđenim transmembranskim segmentima. Porodica presenilin homologa pronađena je širom eukariota, gljiva, u biljkama i životinjama, te u arhejama. U ljudskom genomu otkriveno je pet homologa presenilina, od kojih tri posjeduju domene povezane s proteazom, koje su u skladu s predloženom funkcijom presenilinskih proteaza. Na osnovu ovih nalaza, predloženo je da presenilini i njegovi homolozi predstavljaju različite podgrane veće porodice astopilnih proteaza povezanih s politopskom membranom.
Transgeni miševi koji prekomjerno eksprimiraju mutantni presenilin-1 pokazuju porast beta-amiloid-42 (43) u mozgu, što sugerira da presenilin-1 ima važnu ulogu u regulaciji beta-amiloida i može biti u velikoj vezi sa Alzheimerovom bolešću.[15] Daljnje istraživanje provedeno u kulturama neurona mišjeg embriona s nedostatkom presenilina-1. Pokazali su da je cijepanje alfa– i beta-sekretazom još uvijek normalno bez prisustva presenilina-1. U međuvremenu je ukinuto cijepanje gama-cijepanjem transmembranskog domena APP. Primijećen je petostruki pad razine amiloidnog peptida, što sugerira da nedostatak presenilina-1 može podregulirati amiloid, a inhibicija presenilina-1 može biti potencijalni metod za anti-amiloidogenu terapiju kod Alzheimerove bolesti.[16] Opsežno istraživanje o ulozi presenilina-1 u proizvodnji amiloida provedeno je kako bi se poboljšalo bolje razumijevanje Alzheimerove bolesti.[17][18]
Pacijenti sa nasljednim oblikom Alzheimerove bolesti (AD) mogu imati mutacije u proteinima presenilina (PSEN1; PSEN2) ili proteinima amiloidnog prekursora (APP). Ove mutacije povezane s bolešću rezultiraju povećanom proizvodnjom dužeg oblika amiloida beta (glavne komponente amiloidnih naslaga pronađenih u mozgu bolesnika sa AD). Ove mutacije rezultiraju ranom pojavom Alzheimerove bolesti, koja je rijedak oblik ove bolesti. Ove rijetke genetičke varijante su autosomno dominantne.[19]
Pored uloge u Alzheimerovoj bolesti, presenilin-1 je također važan i za rak. Provedeno je istraživanje ekspresije gena širokog raspona na ljudskom malignom melanomu. Istraživači su klasifikovali ćelijske linije malignog melanoma u dva tipa. Studija je pokazala da je presenilin-1 podreguliran kod ćelijskog tipa, dok je preeksprimiran kod drugog tipa ćelija.[20]
Drugo istraživanje o ćelijskoj liniji otpornosti na više lijekova (MDR) također otkriva ulogu presenilina-1 u razvoju raka. Zbog razvoja otpornosti na hemikalije, MDR ćelije postaju kritični faktor uspjeha hemoterapija raka.[21] U studiji su istraživači pokušali pronaći molekulski mehanizam, istražujući ekspresiju unutarćelijskog domena Notch1 (N1IC) i presenilin 1. Otkrili su da postoji ekspresija oba nivoa na višem nivou i da je protein 1 povezan s rezistencijom na više lijekova (ABCC1); utvrđeno je i da je reguliran N1IC, koji sugerira mehanizam ABCC1 reguliran presenilinom 1 i zareznom signalizacijom.[22]
^"Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^"Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^Schellenberg GD, Bird TD, Wijsman EM, Orr HT, Anderson L, Nemens E, White JA, Bonnycastle L, Weber JL, Alonso ME (Nov 1992). "Genetic linkage evidence for a familial Alzheimer's seasesease locus on chromosome 14". Science. 258 (5082): 668–71. Bibcode:1992Sci...258..668S. doi:10.1126/science.1411576. PMID1411576.
^Selkoe DJ (1994). "Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease". Annu. Rev. Cell Biol. 10: 373–403. doi:10.1146/annurev.cb.10.110194.002105. PMID7888181.
^Duff K, Eckman C, Zehr C, Yu X, Prada CM, Perez-tur J, Hutton M, Buee L, Harigaya Y, Yager D, Morgan D, Gordon MN, Holcomb L, Refolo L, Zenk B, Hardy J, Younkin S (oktobar 1996). "Increased amyloid-beta42(43) in brains of mice expressing mutant presenilin 1". Nature. 383 (6602): 710–3. Bibcode:1996Natur.383..710D. doi:10.1038/383710a0. PMID8878479.
^De Strooper B, Saftig P, Craessaerts K, Vanderstichele H, Guhde G, Annaert W, Von Figura K, Van Leuven F (januar 1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein". Nature. 391 (6665): 387–90. Bibcode:1998Natur.391..387D. doi:10.1038/34910. PMID9450754.
^Murayama M, Tanaka S, Palacino J, Murayama O, Honda T, Sun X, Yasutake K, Nihonmatsu N, Wolozin B, Takashima A (august 1998). "Direct association of presenilin-1 with beta-catenin". FEBS Lett. 433 (1–2): 73–7. doi:10.1016/S0014-5793(98)00886-2. PMID9738936.
^Tanahashi H, Tabira T (februar 1999). "Isolation of human delta-catenin and its binding specificity with presenilin 1". NeuroReport. 10 (3): 563–8. doi:10.1097/00001756-199902250-00022. PMID10208590.
^Buxbaum JD, Choi EK, Luo Y, Lilliehook C, Crowley AC, Merriam DE, Wasco W (oktobar 1998). "Calsenilin: a calcium-binding protein that interacts with the presenilins and regulates the levels of a presenilin fragment". Nat. Med. 4 (10): 1177–81. doi:10.1038/2673. PMID9771752.
^Yu G, Nishimura M, Arawaka S, Levitan D, Zhang L, Tandon A, Song YQ, Rogaeva E, Chen F, Kawarai T, Supala A, Levesque L, Yu H, Yang DS, Holmes E, Milman P, Liang Y, Zhang DM, Xu DH, Sato C, Rogaev E, Smith M, Janus C, Zhang Y, Aebersold R, Farrer LS, Sorbi S, Bruni A, Fraser P, St George-Hyslop P (septembar 2000). "Nicastrin modulates presenilin-mediated notch/glp-1 signal transduction and betaAPP processing". Nature. 407 (6800): 48–54. doi:10.1038/35024009. PMID10993067.
Larner AJ, Doran M (2006). "Clinical phenotypic heterogeneity of Alzheimer's disease associated with mutations of the presenilin-1 gene". J. Neurol. 253 (2): 139–58. doi:10.1007/s00415-005-0019-5. PMID16267640.