Fey começou a trabalhar com humor como uma artista convidada no The Second City, um grupo de comédia de improvisação baseado em Chicago. Ela, então, juntou-se ao SNL como argumentista, tornando-se mais tarde na argumentista-chefe e numa artista conhecida por sua posição como co-apresentadora do segmento Weekend Update. Em 2004, ela adaptou o argumento de Mean Girls, no qual também co-estrelou. Depois de deixar o SNL em 2006, criou a sua própria série de televisão, 30 Rock, uma comédia de situação vagamente baseada em suas experiências como guionista-chefe do SNL. Na série, Fey interpreta a guionista principal de uma série fictícia de comédia, intitulada The Girlie Show with Tracy Jordan (TGS). Em 2008, a actriz estrelou a comédia Baby Mama ao lado da ex-co-estrela do SNLAmy Poehler. De seguida, apareceu nos filmes de comédia de 2010 Date Night e Megamind.
Durante a sua carreira, Fey recebeu sete Emmy Awards, três Globos de Ouro, quatro Screen Actors Guild Awards e quatro Writers Guild of America Awards. Além disso, recebeu uma nomeação para um Grammy Award em 2012 pelo livro Bossypants. Ela foi apontada como a artista que teve o maior impacto na cultura e no entretenimento em 2008 pela Associated Press, que a atribuiu o prémio "Animadora do Ano" por seu retrato satírico da candidata vice-presidencial republicana Sarah Palin em várias aparições no SNL. Em 2010, Fey foi a vencedora do Prémio Mark Twain para Humor Americano, sendo a mais jovem vencedora do prémio até então. Em Janeiro de 2013, juntamente com Poehler, Fey apresentou a cerimónia dos Globos de Ouro, marcando assim a primeira vez que a entrega de prémios foi apresentada por pessoas do sexo feminino. O desempenho da dupla foi bastante aclamado pela crítica, ao ponto de elas terem sido convidadas novamente a apresentar as cerimónias dos dois anos seguintes.
No episódio, Liz Lemon (Tina Fey) enfrenta notícias de cancelamento do TGS por Hank Hooper após a saída de Tracy Jordan (Tracy Morgan) trazer audiências terríveis. Jack Donaghy (Alec Baldwin) promete a Hank o retorno de Tracy e pede uma mais uma chance para o TGS para provar-se com seu 100º episódio. Enquanto isso, um vazamento de gás no edifício leva a alucinações entre os personagens, com Jack imaginando versões alternativas de si mesmo visitando ele. Em outra trama, Jenna Maroney (Jane Krakowski) considera ser mãe depois de uma piada que fez com Kenneth Parcell (Jack McBrayer) há cinco anos.
Fey também foi nomeada para os prémios por nove vezes por sua performance como argumentista, vencendo o Emmy em 2008 pelo episódio "Cooter" da série de televisão30 Rock e os The Comedy Awards em 2011. Em 2005, Tina recebeu uma nomeação aos Teen Choice Awards por suas performances como comediante. A actriz também venceu o prémio de "Melhor Série de Comédia" pela sua performance como produtora executiva e guionista por várias vezes pela série 30 Rock e pelo programa Saturday Night Live (SNL), incluindo nos Writers Guild of America Awards, nos prémios Emmy, nos Globos de Ouro, entre outros.