Nome IUPAC (sistemática) | |
(RS)-N'-(7-chloroquinolin-4-yl)-N,N-diethyl-pentane-1,4-diamine | |
Identificadores | |
CAS | 54-05-7 |
ATC | P01BA01 |
PubChem | 2719 |
DrugBank | DB00608 |
Informação química | |
Fórmula molecular | C18H26ClN3 |
Massa molar | 319.872 g·mol−1 |
SMILES | Clc1cc2nccc(c2cc1)NC(C)CCCN(CC)CC |
Farmacocinética | |
Biodisponibilidade | 100% (oral) |
Metabolismo | hepático |
Meia-vida | 1–2 meses |
Excreção | Fígado |
Considerações terapêuticas | |
Administração | Oral |
DL50 | ? |
Cloroquina é um medicamento usado no tratamento e profilaxia de malária em regiões onde a malária é susceptível ao seu efeito.[1] Em alguns tipos de malária, estirpes resistentes e casos complicados geralmente é necessário administrar outros medicamentos.[1] A cloroquina é ocasionalmente usada no tratamento de amebíase extraintestinal, artrite reumatoide e lúpus eritematoso.[1] É um medicamento de administração oral.[1]
Em meados de 2020, a cloroquina e a derivada hidroxicloroquina foram testadas para o tratamento de infecções por Sars-CoV-2; os estudos comprovaram que estas drogas não são eficazes contra essa infecção.[2]
Os efeitos adversos mais comuns são problemas musculares, perda de apetite, diarreia e erupções cutâneas.[1] Entre outros afeitos adversos mais graves estão problemas com a visão, danos musculares, crises epilépticas e baixa concentração de células sanguíneas.[1] A administração durante a gravidez aparenta ser segura.[1][3] A cloroquina faz parte de uma classe de medicamentos denominada 4-aminoquinolinas.[1] O medicamento atua contra a forma assexual de malária no interior das hemácias.[1]
A cloroquina foi descoberta em 1934 pelo investigador da Bayer, Hans Andersag.[4][5] Faz parte da Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde, uma lista dos medicamentos mais eficazes, seguros e fundamentais num sistema de saúde.[6] Está disponível como medicamento genérico.[1]
A cloroquina é utilizada para o tratamento e profilaxia da malária provocada pelos protozoários Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, e P. malariae. Não é recomendada para tratamento ou prevenção quando o protozoário da malária for o Plasmodium falciparum, visto que este começou a desenvolver uma resistência contra a droga.[8][9]
A cloroquina foi utilizada em massa durante os períodos de surto por malária, o que pode ter contribuído para que os protozoários desenvolvessem uma resistência contra a droga. Logo, antes do seu uso, é importante verificar se a cloroquina ainda é efetiva em determinada região, e se existem históricos de surtos na respectiva região. Neste caso, outras drogas alternativas contra a malária como mefloquina ou atovaquona podem ser utilizadas como medicamentos substitutos para o tratamento.[10]
O Centro de Controle e Prevenção de Doenças não recomenda a cloroquina sem medicamentos coadjuvantes para o tratamento da malária, já que é melhor efetiva utilizada em combinação.[11]
No tratamento do abcesso de fígado por amebíase, a cloroquina pode ser utilizada, ou combinada com outras medicações se o paciente não apresentar melhoras e/ou apresentar intolerância com o metronidazol, ou algum nitroimidazol no período de 5 dias. Neste cenário, a troca para a cloroquina pode ser indicada.[12]
Como suprime levemente o sistema imunológico, a cloroquina é usada em algumas doenças de natureza autoimune, tal como artrite reumatoide, ou lúpus eritematoso.[1]
Os efeitos adversos da cloroquina incluem visão turva, náusea, vómito, dores abdominais, dor de cabeça, diarreia, tornozelos/pernas inchadas, respiração curta/dificuldade para respirar (dispneia), lábios/unhas/pele pálida, fraqueza muscular, sangramentos ou hematomas, problemas de audição, e problemas de natureza mental.[13][14] Outros efeitos mais raros incluem problemas cardiovasculares e alterações no sangue.
A cloroquina não tem mostrado efeitos nocivos no feto quando utilizada de acordo com as doses recomendadas para o uso profilático contra a malária.[20] Pequenas quantidades de cloroquina são excretadas pelo leite da mulher lactante. Destarte, a cloroquina pode ser seguramente prescrita para crianças, uma vez que os efeitos não são nocivos. Estudos feitos em camundongos mostraram que a cloroquina atravessou a placenta muito rapidamente, e se acumulou nos olhos do feto, que permaneceram presentes cinco meses depois que a droga foi eliminada do resto do organismo.[19][21] Portanto, gestantes ou aquelas que planejam engravidar devem evitar viajar para regiões onde há a presença da malária.[20]
Não existe na literatura evidências suficientes para determinar se a cloroquina é segura em pessoas de 65 anos ou mais velhas. Não obstante, a droga é excretada pelos rins, e os níveis tóxicos devem ser monitorados cuidadosamente em indivíduos com problemas renais.[22]
Em casos de overdose, a cloroquina possui cerca de 20% de risco de morte.[23] Ela é rapidamente absorvida pelo intestino com o desencadeamento dos sintomas ocorrendo em cerca de uma hora.[24] Sintomas de overdose podem incluir sono, alterações visuais, convulsões, apneia, e problemas no coração - tal como fibrilhação ventricular e hipotensão arterial.[23][24] Uma baixa concentração de potássio no sangue também pode ocorrer.[23]
Enquanto a dose tradicional para o tratamento com cloroquina é de 10mg/kg, intoxicação pelo medicamento já ocorre com 20 mg/kg, enquanto o risco de morte é iminente com uma dosagem de 30 mg/kg. Em crianças, mesmo dosagens inferiores a essas podem ocasionar em problemas.[24]
O tratamento nessas condições incluem a ventilação mecânica, monitoramento cardíaco, e carvão ativado.[23] Terapia intravenosa e vasopressores juntamento com epinefrina (adrenalina injetável), podem ser utilizados como vasopressores de escolha. As convulsões podem ser tratadas com benzodiazepínicos.[23] O cloreto de potássio pode vir a ser necessário, embora isso possa resultar em um quadro de hipercaliemia em um outro estágio da doença.[23] A diálise não se mostrou eficaz.[23]
No Peru, os povos indígenas extraíam a casca da folha da árvore de Cinchona (Cinchona officinalis),[25] e utilizavam seu extrato para tratar a febre e calafrios no século XVII. Em 1633, essa erva medicinal passou a ser utilizada na Europa para os mesmos usos, e também para utilização contra a malaria.[26] A droga quinina anti-malárica foi isolada desse extrato em 1820, e a cloroquina é parte análoga disso.
A cloroquina foi descoberta em 1934 por Hans Andersag e os seus funcionários dos laboratórios da Bayer, batizando-a com seu primeiro nome de referência: Resochin.[27] A droga foi ignorada por uma década, porque era considera muito tóxica para uso humano. Ao invés disso, a DAK usou a cloroquina análoga, a 3-metil-cloroquina, conhecida como Sontochin. Após as tropas aliadas chegarem em Tunis, a Sontochin caiu nas mãos dos Norte Americanos, que a enviaram de volta para os Estados Unidos para análise, levando um novo interesse pela cloroquina.[28][29] Os Estados Unidos fizeram propagandas e deu suporte aos ensaios clínicos para usos contra a malária, em que depois foi revelado que a cloroquina tinha um efeito terapêutico significativo como droga antimalárica. Em 1947, a droga foi aprovada para usos clínicos no uso profilático contra a malária.[30]
A cloroquina é desenvolvida em comprimido em forma de difosfato, sulfato, e cloridrato. A cloroquina não é, normalmente, apresentada na forma de fosfato.[31]
As marcas comerciais e internacionais são Chloroquine FNA, Resochin, Dawaquin, e Lariago.[32] No Brasil, uma marca de referência é a Quinacrisis.[33] A cloroquina também é encontrada na sua forma genérica.[1]
A cloroquina, independentemente do recipiente utilizado, é utilizada para tratar e controlar o crescimento superficial de anêmonas e algas, e muitas infecções por protozoários aquáticos,[34] por exemplo, o parasita dos peixes Amyloodinium ocellatum.[35]
Em Outubro de 2004, um grupo de pesquisadores do Instituto Rega de Pesquisa Científica, publicou um relatório acerca da cloroquina, atestando que a mesma funciona como um efetivo inibidor das complicações respiratórias pela síndrome respiratória aguda grave (SARS-Cov). Todavia, os testes foram realizados in-vitro.[36]
Ver também: COVID-19 § Investigação |
Desde o começo de 2020, havia estudos experimentais que indicavam um possível efeito antiviral da cloroquina e da variante hidroxicloroquina contra o vírus causador da COVID-19.[37] Posteriormente, ficou comprovado que a droga é ineficaz para a doença, podendo inclusive causar intoxicação e uma piora no quadro do paciente já infectado.[2][38][39][40][41]
No final de Janeiro de 2020, durante a pandemia de coronavirus 2019-2020, pesquisadores chineses realizaram um teste experimental da cloroquina, e outras duas medicações (remdesivir e lopinavir/ritonavir), dando, a princípio, "efeitos inibidores relativamente satisfatórios" no SARS-CoV-2, que é o vírus que causa o COVID-19. Pedidos para a realização de testes clínicos foram solicitados.[42]
Em 19 de fevereiro de 2020, resultados preliminares determinaram que a cloroquina poderia ser efetiva no tratamento do COVID-19 quando há associação com pneumonia.[43] Havia também evidências da efetividade do fosfato de cloroquina in-vitro da cultura celular. O Departamento de Ciências e Tecnologia da Província de Guandong enviou um relatório informando que o fosfato de cloroquina "aumenta o índice de tratamento, e diminuí o tempo do paciente no hospital", e recomendou o tratamento para pessoas com diagnóstico leve, moderado e grave de coronavírus com pneumonia.[44]
A cloroquina chegou a ser recomendada pelas entidades chinesas, sul-coreanas e italianas de saúde para o tratamento do COVID-19.[45][46] Essas agências, no entanto, fizeram contra-indicações para pessoas que possuem problemas cardíacos ou diabetes.[47] Em fevereiro de 2020, ambas as drogas comprovaram efetividade para inibir o COVID-19 in-vitro, mas estudos posteriores indicaram que a hidroxicloroquina provou ser muito mais potente que a cloroquina, tendo um perfil de tolerância muito mais seguro. Resultados preliminares chegaram a sugerir que a cloroquina é efetiva e segura para a pneumonia por COVID-19, "melhorando as funções dos pulmões, promovendo uma ação negativa contra o vírus, e diminuindo o tempo de duplicação da doença."[48]
Nos Estados Unidos, no dia 28 de Março de 2020, a Food and Drug Administration chegou a autorizar cloroquina e a variante hidroxicloroquina apenas em casos de estado de emergência declarado do paciente, embora a FDA não tenha aprovado a droga especificamente para esse uso, sendo apenas para os pacientes que se encontram em estado grave ou crítico.[49] A combinação de um desses dois medicamentos juntamente com a azitromicina chegou a ser experimentada[50]
Em 1 de abril de 2020, a Agência Européia de Medicamentos (EMA) emitiu orientação de que a cloroquina e a hidroxicloroquina devem ser utilizadas apenas em ensaios clínicos ou programas de uso emergencial.[51]
No dia 24 de Abril de 2020, após relatórios de que a droga causa uma série de efeitos adversos na terapia para COVID-19 (incluindo taquicardia ventricular, fibrilhação ventricular, e a morte), a FDA emitiu uma nota, alertando que a droga não deveria ser utilizada fora do ambiente hospitalar.[52]
No Brasil, um estudo clínico realizado em Manaus com 81 pacientes infectados pelo Sars-Cov-2 com cloroquina, teve que ser interrompido.[50] Cerca de 40 dos pacientes, receberam uma dose de 600mg por um período determinado de dez dias. No terceiro dia, alguns dos pacientes apresentaram batimentos irregulares.[53][54] No sexto dia, 11 desses pacientes morreram, o que acabou resultando na interrupção do tratamento com a medicação.[50][55] Os outros 40 pacientes foram tratados com duas doses de 450mg por cinco dias. Todavia, o estudo concluiu que mesmo com a terapia, a cloroquina não apresentou uma diminuição na carga viral dos pacientes.[55]
Apesar de alguns estudos sugerirem que pode haver benefícios no uso contra o vírus, outros indicam benefícios pequenos ou nenhum tanto da cloroquina como do seu derivado hidroxicloroquina. As pesquisas ainda estão em um nível muito inicial para permitir qualquer conclusão.[56][57][58][59] Em 18 de maio de 2020, o American College of Physicians desaconselhou o uso da cloroquina e hidroxicloroquina devido à ocorrência de efeitos indesejados e à falta de dados suficientes sobre sua eficiência.[60] No Brasil, a ANVISA emitiu uma nota oficial dizendo que "apesar de promissores, não existem estudos conclusivos que comprovam o uso desses medicamentos [cloroquina e hidroxicloroquina] para o tratamento da Covid-19. Portanto, não há recomendação da ANVISA, no momento, para a sua utilização em pacientes infectados, ou mesmo como forma de prevenção à contaminação pelo novo coronavírus, e a automedicação pode representar um grave risco à sua saúde".[59]
Até a data, um dos mais abrangentes estudos para o tratamento da infecção, ocorre por vias do chamado Solidarity Trial, organizado e realizado pela OMS.[61] No dia 23 de Maio de 2020, os diretores deste estudo decidiram suspender temporariamente o uso da hidroxicloroquina, em virtude aos relatórios negativos obtidos com seu uso.[62] No dia 4 de Julho de 2020, a OMS anunciou a retirada e descontinuação total da cloroquina/hidroxicloroquina do Solidarity Trial, anunciando no mesmo dia a descontinuação do estudo da associação lopinavir/ritonavir para o tratamento da infecção.[63][64][65][66]
A cloroquina está sendo considerada modelo em testes pré-clínicos, sendo um agente potencial contra a chicungunha.[36]
Pesquisas publicadas nas últimas semanas não encontraram relação entre medicamento e redução da mortalidade por Covid-19. Substância ganhou projeção após estudo francês, contestado por especialistas.
There are no controlled data in human pregnancies.
Segundo a pesquisa, o uso da cloroquina e da hidroxicloroquina, combinando ou não com a azitromicina, é baseado apenas em relatos de médicos e não foram comprovados, até o momento, cientificamente
Hydroxychloroquine and chloroquine received plenty of coverage in March for a variety of reasons. Anecdotal evidence showed that some COVID-19 patients recovered after being given the drug. But one person died ingesting a substance that sounded like the drug, and others poisoned themselves with similar-sounding products. [...]
President Trump has repeatedly touted the drug as a therapy for the virus.
"[...] Tomados em conjunto, esses resultados não apoiam o uso da hidroxicloroquina como tratamento de rotina para pacientes com COVID-19" [...]