Manifestò interesse verso la musica fin da giovane; nell'immediato dopoguerra ebbe occasione di assistere a un concerto dove Luigi Dallapiccola presentò sue musiche, e ne rimase impressionato. Cominciò a scrivere le prime composizioni da autodidatta, influenzato soprattutto da Webern e Debussy.
Nei primi anni cinquanta, dalla natia Sicilia si trasferì a Roma, dove frequentò la facoltà di lettere dell'Università, allo stesso tempo iniziò gli studi di composizione sotto la guida di Robert W. Mann. Rimase comunque sempre legato alla sua regione natìa, amore di cui rimangono echi evidenti in molte sue composizioni, spesso ispirate al mito di una Sicilia classica, antica (Aci, il fiume, Descrizione dell'isola ferdinandea, Eclisse a Fleri, eccetera).
È stato anche grafico e pittore, lasciando una consistente produzione; oltre alle scenografie per le sue opere Sylvia simplex e Descrizione dell'Isola Ferdinandea ha pubblicato due libri, Deragliamento (Venezia, 1984) e Paesaggi di memoria inattendibile (Valverde, 1994), nonché le illustrazioni per Giona e il Leviatano di Giacoma Limentani (Roma, 1993); suoi lavori sono stati esposti in mostre personali a Roma e Palermo. Come pittore amò e praticò spesso la tecnica dell'acquarello, tecnica che sovente mise in relazione anche alla sua musica, riguardo alla leggerezza dei toni ed alla chiarezza del segno.
Colpito da un cancro, è morto prematuramente nella sua casa di Roma nel 2000.
Partito da posizioni vicine alla Seconda scuola di Vienna, Pennisi toccò in seguito numerose alcune correnti della musica del Novecento quali il serialismo e l'Alea, per approdare abbastanza presto (ovvero a metà circa degli anni sessanta) ad un linguaggio molto personale, dove il timbro diventa il parametro di primaria importanza. La sua scrittura fu sempre molto raffinata, con combinazioni armoniche molto ricercate (anche queste strettamente collegate con il loro effetto timbrico), e con un costante utilizzo di elementi prettamente decorativi che diverrano ben presto una delle strutture portanti della sua produzione musicale.
Le sue prime composizioni (forse sarebbe meglio chiamarli "saggi compositivi") risalgono agli anni cinquanta, ma è nel decennio successivo che si ebbero le prime esecuzioni pubbliche di sue musiche. Il suo esordio compositivo vero e proprio avviene a Palermo nel 1962, con il brano L'anima e i prestigi; nel 1970 la sua musica appare per la prima volta alla Biennale di Venezia, dove la sua composizione A Cantata on melancholy è stata diretta in prima assoluta da Bruno Maderna.
Nel 1972 compie la sua prima opera di teatro musicale, Sylvia Symplex, rappresentata alla Biennale di Venezia; in questo lavoro, per il quale Pennisi realizzò pure le scenografie (comprendenti anche un cartone animato da proiettarsi durante l'esecuzione), un conferenziere parte da una disquisizione seria sul mondo degli uccelli, per toccare poco dopo il fantastico ed il surreale, parlando di uccelli falsi o mai esistiti, di uccelli meccanici, sino ad arrivare all'uccellagione ed alla conseguente declamazione di ricette culinarie riguardanti i pennuti.
L'isola Ferdinandea, Scene S. Lo Iacono, Teatro Bellini Catania 1990.
Nel 1987 realizza per Radiodue-Rai "Aci, il fiume", di cui scrive testi e musiche. La direzione è di Marcello Panni e la regia è di Giuseppe Rocca. Il lavoro è segnalato al XXXIX Premio Italia (Vicenza, settembre '87).
Nel 1988, su commissione di Radiotre-Rai, scrive le musiche sui testi medievali del LUDUS DEI TRE RE E DI ERODE, elaborati e diretti da Giuseppe Rocca. La direzione musicale è di Lanzillotta. La messa in onda avviene in diretta dall'Università di Torvergata (con Mario Scaccia, Arturo Bandini, Sara Di Nepi e altri).
Ne L'esequie della luna, rappresentato la prima volta alle Orestiadi di Gibellina nel 1991, la metafora della caduta della luna diventa un tema comune per differenti riflessioni sul tramonto di una civiltà.
Tristan (1995), opera commissionata dalla Biennale di Venezia e dal Teatro Comunale di Bologna, si basa su un testo ermetico (ed avanguardista) del poeta Ezra Pound, rimasto inedito fino al 1987, mentre Nox Erat, melologo per voce recitante e orchestra su testi tratti dall'Eneide di Virgilio, è uno degli ultimissimi lavori di Francesco Pennisi, ed è stato rappresentato postumo al Teatro Ponchielli di Cremona e al Maggio Musicale Fiorentino nel 2000.
Notevole rimane pure la sua produzione di musica da camera (tra cui spicca Carteggio, raccolta di brani per flauto, violoncello e clavicembalo che è stata anche rappresentata in forma scenica alla "Piccola Scala" di Milano) e di musica orchestrale con e senza solisti (di particolare rilievo i lavori per flauto e orchestra, Arioso mobile, 1981, Eclisse a Fieri, 1985, e Scena, 1996, che stanno a testimoniare la grande passione di Pennisi, più volte dichiarata, per questo strumento).
La musica vocale segna tutto l'iter compositivo di Francesco Pennisi, dagli esordi (L'anima e i prestigi, del 1962) fino agli ultimi lavori (Farfalle, del 2000); la vocalità delle musiche pennisiane non rinuncia ai tratti peculiari della sua scrittura, pur presentando delle caratteristiche di cantabilità che non rompono completamente con il passato (senza per questo risultare passatiste). Oltre ai brani citati, sono di particolare rilievo le composizioni Era la notte su versi di Torquato Tasso, Medea Dixit da Ovidio, Altro effetto di luna su testo di Eugenio Montale, Serena, L'ape iblea su testo di Vincenzo Consolo.
Per Francesco Pennisi. Atti degli Incontri di Studio. Istituto Musicale Vincenzo Bellini, Catania, 5-6 dicembre 2003, a cura di Graziella Seminara e Lina Maria Ugolini, «I Quaderni dell'Istituto», IV, Lucca, LIM, 2007.