La epidemio de pesto de 1649, nomita ankaŭ Granda pesto de Sevilo, estis la plej grava epidemia krizo kiun suferis Sevilo, Hispanio, ĉar ĝi okazigis grandan malpliigon de loĝantaro, en kiu mortis almenaŭ 60 000 personoj, nome ĉirkaŭ 46 % de la loĝantaro de la urbo.
Ĝi formis parton de la epidemio de bubona pesto devena de Nordafriko, eble atinginta kelkajn havenojn de Andaluzio, kiu atakis forte en Valencio en junio 1647 kaj etendiĝis poste al la cetero de Andaluzio, Aragono kaj Murcio. Tiun printempon multe pluvis en Sevilo, kaj okazis inundoj en kompletaj kvartaloj de la urbo, ĉefe havenaj. Tiuj inundoj malhelpis la nutroliveradon, kio rezultis en malabundo de nutraĵoj, plialtigo de la prezoj kaj finfine malsatego.
La epidemio ege frapis la urbon. Nek ĝia loĝantaro nek ĝia ekonomio atingos antaŭajn nivelojn ĝis post jardekoj aŭ eĉ jarcentoj.