In Berlin gründete sie 1999 mit anderen Illustratoren (u. a. Aljoscha Blau, Rinah Lang, Marion Goedelt) das Atelier Gute Gründe. Zunächst arbeitete Sybille Hein vorwiegend als Illustratorin für verschiedene deutschsprachige Verlage und illustrierte zahlreiche Bücher u. a. für bekannte Autoren, wie Cornelia Funke oder Amelie Fried.
Mit Rutti Berg, die Bäuerin, wär so gerne Königin erschien 2004 im Bajazzo Verlag ihr erstes Bilderbuch mit eigenem Text. 2006 illustrierte sie die erste Kinderedition der Wochenzeitschrift Die Zeit. Seitdem nimmt das Schreiben eigener Geschichten für Sybille Hein einen immer größeren Stellenwert ein.
2008 erschien ihr Abenteuer-Musical Prinzessin Knöpfchen im Carlsen-Verlag. Im Herbst 2010 folgte mit Prinzessin Knöpfchen und Prinz Schleimi der zweite Band dieser Geschichte. Die Musik komponierte jeweils Falk Effenberger, der gemeinsam mit Sybille Hein von 2000 bis 2006 als Sybille & der kleine Wahnsinnige auf deutschen Kleinkunstbühnen auftrat. Bei mehreren ihrer Programmen führte Edda Schnittgard (früher: Queen Bee) Regie. Zwischen 2004 und 2009 gewannen sie zahlreiche Preise, so etwa den Stuttgarter Besen, den Reinheimer Satirelöwen[1], den Leipziger Cabinet-Preis, den Österreichischen Kinderbuchpreis und den Rostocker Kabarettpreis Der Rostocker Koggenzieher.
Die Geschichten und Illustrationen von Sybille Hein sind häufig etwas verrückt, mit absurdem Witz und skurrilen Figuren. Mit ihren Geschichten richtet sie sich gleichermaßen an Kinder, wie an Erwachsene.
„Inhaltlich geht es sowieso immer um die alten Themen, beim Kabarett, im Kinderbuch, vermutlich überall: Sinnsuche, Einsamkeit, Liebe, Glück, Angst und so weiter.“[2], sagt Sybille Hein.
2022 veröffentlichte sie mit Eure Leben, lebt sie alle ihren ersten Roman für Erwachsene.[3]