Ruffo ist eine der wichtigsten hochadeligen Familien des einstigen Königreichs Neapel.
Leo Marsicanus erwähnt in seiner Chronica Monasterii Casinensis 1046 einen Ademaro Ruffo, der sich mit den byzantinischen Kaisern verbündet, um Apulien und Kalabrien wieder unter ihre Kontrolle zu bringen. Der Name Rufus kam jedoch unter den Normannen, die damals Süditalien und Sizilien erobert hatten, häufiger vor. Auch ein byzantinischer Ursprung der Familie, der ihrer Familienlegende entspricht, kann nicht ausgeschlossen werden, zumal Waräger und Normannen sich auch in Byzanz als Kaufleute niedergelassen hatten.
Der Aufstieg der Familie beginnt mit Pietro I. Ruffo, Graf von Catanzaro († 1257), einem der einflussreichsten Männer am Hof des Stauferkaisers Friedrich II., dem er als Richter und Marschall diente; unter dessen Sohn Konrad IV. war er Balivo und schließlich Vikar von Sizilien und Kalabrien. Er stellte sich dann aber offen gegen dessen Nachfolger Manfred von Sizilien und wurde daher von dessen Anhängern vertrieben, enteignet und schließlich ermordet. Auch sein Neffe Giordano Ruffo, einst Kastellan Friedrichs II., entfernte sich von den Staufern, stellte sich auf die Seite Papst Alexanders IV. und wurde von den Ghibellinen dafür verurteilt. Pietro II. (1230–1310) lebte mit seiner Familie im Exil in Frankreich, bis er mit dem siegreichen Karl I. von Anjou nach Süditalien zurückkehrte und wieder als Graf von Catanzaro eingesetzt wurde.
Die Familie teilte sich schon in den folgenden Generationen in zwei Linien: die Linie der Grafen von Catanzaro samt ihrem jüngeren Zweig, den Grafen von Montalto (bezogen auf Montalto Uffugo, Kalabrien), und die Linie der Grafen von Sinopoli. Während die ältere Linie im 15. Jahrhundert ausstarb, existiert die jüngere in vielen Zweigen noch heute.
Die bekanntesten Familienmitglieder sind: Im Mittelalter und aus der älteren Linie:
In der Neuzeit und aus der jüngeren Linie:
Hinzu kommen eine Reihe von Kardinälen, darunter vor allem Fabrizio Dionigi Ruffo (1744–1827).
Die Ruffo gehörten zu den Sieben Großen Häusern des Königreichs Neapel, neben den Acquaviva, Celano, Evoli, Marzano, Molise und Sanseverino. (Die Häuser Evoli, Marzano und Molise sind heute erloschen.) Zu den Unterstützern der Sieben gehörten die Familien d’Aquino, del Balzo und Piccolomini.