Moe wurde als vierter Sohn von Jennie Mary (1870–1939) und Solomon Nathan Horwitz (1872–1943) geboren. Seine Brüder waren Irving (1891–1939), Benjamin Jacob (1893–1976), Shemp (1895–1955) und Curly (1903–1952). Er war mit seiner Frau Helen von 1925 bis zu seinem Tod verheiratet und Vater von zwei Kindern, Joan und Paul. Moe Howard starb am 4. Mai 1975 im Alter von 77 Jahren an Lungenkrebs. Er wurde auf dem Hillside Memorial Park Cemetery in Culver City beigesetzt.
Die nach ihm selbst benannte Filmfigur war in 190 Kurzfilmen und in etlichen weiteren Filmen zu sehen.
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