St. John begann bereits mit fünf Jahren mit Auftritten auf der Bühne und im Radio. Bereits 1949 hatte sie ihre erste Rolle in einer Fernsehproduktion. 1953 gab sie in dem Abenteuerfilm Donner in Fern-Ost in einer Statistenrolle ihr Leinwanddebüt. 1958, im Alter von 18 Jahren, unterzeichnete sie einen Vertrag bei Universal Pictures und hatte eine Nebenrolle in Summer Love an der Seite von John Saxon. Es folgten verschiedene Filmrollen, unter anderem die weibliche Hauptrolle in Versunkene Welt neben Michael Rennie und Claude Rains.
In der Folge trat sie fast ausschließlich in Gastrollen verschiedener Fernsehserien auf, darunter Hart aber herzlich, Magnum und Love Boat. Mit Robert Wagner, mit dem sie seit 1990 verheiratet ist, tourte sie Ende der 1990er Jahre mit dem Zwei-Personen-Theaterstück Love Letters. Einen ihrer letzten Filmauftritte hatte sie 2002 in einer namenlosen Nebenrolle in The Calling, in dem ihr Mann die Hauptrolle spielte. Gemeinsam spielten sie 2014 in dem Fernsehfilm Zauber einer Weihnachtsnacht Santa Claus und Mrs. Claus. Daneben hat St. John mehrere Kochbücher und Kolumnen in der Zeitschrift USA Weekend veröffentlicht.
Die Schauspielerin war mit Henry Kissinger bekannt. 1973 arrangierte er es, dass das ehemalige Bond-Girl dem damaligen sowjetischen Staats- und Parteichef Leonid Breschnew vorgestellt wurde, als dieser bei einem Staatsbesuch in Kalifornien weilte.[2]
In der 6. Folge der zehnten Staffel der Fernsehserie Die Simpsons tritt Jill St. John kurz mit Bob Hope in einem Lehrvideo über Hippies auf.
